Hoe boezem hartcellen iets zeggen over boezemfibrilleren. Met dank aan Stichting AFIP

Onze dank aan Stichting AFIP omdat we dit artikel op onze website mochten plaatsen. Hierbij de link naar het originele artikel https://afiponline.org/nl/artikelen/hoe-boezem-hartcellen-iets-zeggen-over-boezemfibrilleren/

Boezemfibrilleren is vandaag de dag nog steeds moeilijk aan te tonen en te behandelen. Door te begrijpen wat er precies in de boezem hartcel gebeurt tijdens deze ritmestoornis, proberen onderzoekers binnen AFIP nieuwe aangrijpingspunten voor geneesmiddelen en biomarkers te ontdekken. Deze inzichten kunnen helpen om boezemfibrilleren sneller te diagnosticeren en beter te behandelen.

Highlights van de relatie tussen boezem hartcellen en boezemfibrilleren:

• Boezemfibrilleren veroorzaakt niet alleen problemen in de elektrische signalen van het hart, maar zorgt ook voor afname in de kwaliteit van de boezem hartcellen.
• De boezem hartcel heeft verschillende onderdelen om te zorgen dat het hart kan pompen, zoals de mitochondria. Mitochondria leveren de brandstof (energie) hiervoor.
• Tijdens boezemfibrilleren maken mitochondria minder goed energie aan en produceren tegelijk meer afval, de zogenaamde vrije zuurstofradicalen ROS. Dit is schadelijk voor het hart.
• Afvalproducten kunnen we meten in het bloed en helpen bij een diagnose.
• AFIP onderzoekers meten resten van DNA-schade (8-OHdG), stukjes mitochondria (cfc-ntDNA), en stress  eiwitten (HSPs) in bloed van patiënten met boezemfibrilleren. Deze zogenaamde biomarkers helpen om het stadium van boezemfibrilleren te bepalen en biomakers helpen inschatten of een therapie kansrijk zal zijn.
• De kwaliteit van mitochondria kun je verbeteren door bepaalde voedingssupplementen. L-glutamine, en nicotinamide verbeteren de kwaliteit van mitochondria en beschermen mogelijk tegen boezemfibrilleren.
• AFIP zet twee klinische studies op om te testen of verbeteren van de energie boezemfibrilleren afremt of zelfs stopt.

Waarom onderzoek naar boezemfibrilleren belangrijk is

Tijdens boezemfibrilleren is er een grote chaos aan elektrische signalen in de boezems. Omdat deze elektrische problemen bij de patiënt zo duidelijk zijn, zijn de huidige therapieën gericht op het stoppen van deze chaotische elektrische signalen. Helaas werken de therapieën lang niet in alle patiënten en bij een groot deel van de patiënten verergert boezemfibrilleren in de tijd.

Al een geruime tijd weten we dat het niet alleen misgaat met de elektriciteit tijdens boezemfibrilleren. De kleinste eenheid van het boezem, de boezem hartcel, heeft het zwaar te verduren door al die chaotische signalen. De boezem hartcellen hebben mede de taak om het hart goed te laten pompen. Dus bij elke aanval van boezemfibrilleren, worden deze boezem hartcellen een klein beetje zwakker en daardoor werkt het hart minder goed.

In het laboratorium van Prof. Brundel, afdeling fysiologie Amsterdam UMC, doen wij onderzoek naar:

• de schade die optreedt in de boezem hartcel, (schade in energie aanmaak, eiwitregulatie en stress eiwitten
• wat de onderliggende mechanismen van schade zijn
• kennis inzetten voor testen nieuwe geneesmiddelen om de uitgeputte boezem hartcellen te ondersteunen.

Wat is een hartcel en hoe werkt het?

Een hartcel is een hele kleine eenheid van de hartspier. Vele cellen samen vormen samen het spierweefsel, het materiaal waar het hart uit bestaat. Denk bijvoorbeeld aan een elke stofvezel in een trui. Deze hartcellen werken allemaal samen voor een krachtige hartslag. Net zoals een mens een hart, lever en hersenen nodig heeft, gebruikt de cel een aantal onderdelen om zijn taak te vervullen. Hieronder zie je een aantal van deze onderdelen, ook wel organellen genoemd (afbeelding 1).

Afbeelding 1: Een schematisch overzicht van de enkele belangrijke organellen van één hartcel.

De ‘kern’ is het regelcentrum van de cel: het is een afgesloten gedeelte dat het DNA bevat. Vanuit het DNA vormt de cel eiwitten die ervoor zorgen dat alle functies in de cel goed verlopen waaronder het samentrekken van de hartcellen. Hiervoor zijn bijvoorbeeld ook hele grote eiwitten nodig. Samentrekken van het hart is nodig om het bloed door de bloedvaten je  lichaam in te pompen. Hierdoor kunnen alle organen (longen, nieren, hersenen etc) functioneren en je lichaam gezond houden.

Voor het samentrekken van de cel is calcium belangrijk (afbeelding 1). Naast de kern ligt het sarcoplasmatisch reticulum (SR). SR zijn de voorraadschuren voor calcium (Ca²⁺) . Tijdens iedere hartslag komt Ca²⁺ vrij uit het SR om te binden aan de myofilamenten. Myofilamenten zijn eiwitten die zorgen dat de hartcel samentrekt en weer uitstrekt tijdens het pompen. Bij het binden van Ca²⁺ worden de myofilamenten korter zodat het hart samentrekt. Als de hartslag voorbij is, komt het Ca²⁺ weer los van de myofilamenten zodat ze weer langer worden. Tot slot stroomt het Ca²⁺ weer terug in het CR.

Maar, alleen calcium is niet genoeg: voor samentrekken van de hartcel is veel energie nodig. Deze energie, ook wel ATP genoemd, wordt gemaakt door het mitochondrion. Dus een gezonde mitochondriële functie is heel belangrijk om het hart goed te laten werken.

Tot slot, ondersteunen de microtubules alle functies in de cel omdat ze zorgen voor de juiste vorm en structuur van de cel. Denk bij microtubules aan een bouwsteiger waar alle werkers in de cel op staan.

Duidelijk is dat verstoringen in de werking van de energiecentrale van de cel, het mitochondrion, en de calcium opslag van de cel, het sarcoplasmatisch reticulum (SR) zorgen voor boezemfibrilleren (lees onze studie).

Hoe maakt een mitochondrion energie?

De belangrijkste functie van het mitochondrion is het maken van energie in de vorm van ATP. Het energiedeeltje ATP is nodig om de spiereenheid, het myofilament, te laten samentrekken zodat uiteindelijk het hele hart kan pompen. Om energie te maken, gebruikt het mitochondrion suikers (glucose) en vetten (vetzuren) uit voedsel.

Deze glucose en vetzuren worden eerst omgezet tot Acetyl-CoA, een soort tijdelijke vorm voor voeding totdat het wordt gebruikt om energie te maken. Daarna maakt de TCA-cyclus van deze Acetyl-CoA twee tussenproducten, NADH en FADH. Deze tussenproducten zorgen ervoor dat veel waterstofdeeltjes (H⁺) vrijkomen.

Deze waterstofdeeltjes kunnen op een bijzondere manier omgezet worden in ATP. Dit fenomeen lijkt op een stuwdam: een mitochondrion pompt de waterstofdeeltjes (H+) naar de buitenste kamer in het mitochondrion, maar die deeltjes willen graag terugstromen naar binnen (afbeelding 2). Terugstromen kan alleen via een speciaal waterrad (ATP-synthase) en dat maakt de ATP, de energie!

Afbeelding 2: Een schematisch overzicht van de energieproductie in een mitochondrion.

De voedingsstoffen glucose (suiker) en vetzuren (vetten) worden klaargemaakt tot Acetyl-CoA en omgezet tot tussenproducten NADH en FADH2. Deze tussenproducten kunnen waterstofdeeltjes (H⁺) maken. Deze H⁺ deeltjes gaan door een complex pompsysteem (blauw) genaamd de electron transport chain (ETC). De H⁺ deeltjes willen vanuit het buitenste gedeelte (donkeroranje) graag terug naar het binnenste deel van het mitochondrion (licht oranje). Omdat ze alleen door een speciaal waterrad (ATP-synthase) terug kunnen, gaat dat waterrad draaien en wordt er energie (ATP) gemaakt.

Helaas gaat het maken van energie niet altijd vlekkeloos. Tijdens het maken ontstaat ook wat afval en grote hoeveelheden afval maken de cel ‘ziek’. De pomp voor H⁺ transport naar het andere compartiment, de ‘electron transport chain’, lekt namelijk schadelijke deeltjes, genaamd vrije zuurstofradicalen (ROS). Dit is niet de zuurstof die je inademt en nodig hebt, maar een speciaal soort zuurstof deeltjes, die andere structuren in je lichaam kapot kan maken. Bij gezonde mensen wordt dit afval gelukkig goed opgeruimd.

Wat gaat er mis in het mitochondrion bij boezemfibrilleren?

Het mitochondrion kan snel veel energie maken, maar hier komt ook afval bij vrij zoals zuurstofradicalen. Mensen met boezemfibrilleren produceren meer van die zuurstofradicalen dan dat er kan worden opgeruimd. Hierdoor gaat de productie van energie juist omlaag.

Recent hebben onderzoekers binnen AFIP gevonden dat het in die energieproductie misloopt bij een deeltje genaamd NAD⁺. Als NAD⁺ uitgeput is, gaat het in de rest van de cel ook minder goed. Zo start een deel van de problemen in de hartcel bij het mitochondrion (afbeelding 3).

Afbeelding 3: Afname NAD⁺ zorgt voor een deel van de problemen in het mitochondrion.

De pomp die H⁺ transporteert naar het andere compartiment (ETC), werkt minder goed zodat de hartcel minder energie aanmaakt. Tegelijkertijd komt er uit de pomp meer afval in de vorm van zuurstofradicalen vrij. Daarnaast is er een uitputting van NAD⁺ gevonden, een andere vorm van NADH. NADH gaat normaal in de pomp naar het buitencompartiment om ATP te maken en laat dan NAD⁺ achter. Als er weinig NAD⁺ is, door uitputting van de hartcel, is dat slecht voor andere processen in de hartcel en uiteindelijk de boezem en alle organen in je lichaam.

Hoe helpt inzicht in celprocessen bij de diagnostiek van boezemfibrilleren?

Wat is een biomarker?

Artsen hebben nu nog moeite om boezemfibrilleren te ontdekken en te bepalen in welk stadium een patiënt zich bevindt. Dit is belangrijk omdat bij het niet ontdekken van boezemfibrilleren, patiënten meer kans hebben op ongunstige gevolgen van de ziekte, zoals in het ergste geval bloedpropjes. Daarnaast is het beter om patiënten zo specifiek mogelijk te behandelen: iemand die al jaren constant boezemfibrilleren heeft, heeft mogelijk een andere medicatie of behandeling nodig dan iemand die één keer per jaar last heeft.

Dit probleem kun je oplossen door een stof in het bloed te vinden die de arts vertelt of iemand de ziekte heeft en hoe ernstig de ziekte is. Deze stof heet een biomarker.

Omdat er bij boezemfibrilleren in de cel van alles misgaat, leidt dat ook tot andere stoffen in het bloed. Onderzoekers speuren naar een stof die alleen voorkomt bij boezemfibrilleren en niet bij andere (hart) aandoeningen en zeker niet bij gezonde mensen.

8-OHdG: product van DNA-schade in het bloed

Wij hebben recent gevonden dat een product van DNA-schade genaamd 8-OHdG (8-hydroxy2′-deoxyguanosine) bij boezemfibrilleren meer voorkomt in het bloed. 8-OHdG ontstaat wanneer de reactieve zuurstofmoleculen, het afval van het mitochondrion, niet goed opgeruimd worden en deze moleculen schade aan gaan richten in de cel. In boezemfibrilleren gaat het opruimen van reactieve zuurstofmoleculen niet altijd goed.

Onderzoek laat zien dat 8-OHdG hoger is in patiënten met boezemfibrilleren ten opzichte van patiënten zonder deze aandoening. Hoe langer boezemfibrilleren al aanwezig, hoe hoger de 8-OHdG waardes in het bloed worden. Er is nog meer onderzoek nodig, maar deze eerste studie geeft al aan dat 8-OHdG een goede biomarker zou kunnen zijn.

Cfc-mtDNA: losse stukjes DNA uit het mitochondrion

Wanneer het mitochondrion het moeilijk heeft, komen er stukjes van het mitochondria genetisch materiaal vrij. Deze stukjes mitochondriaal DNA komen in het bloed en worden daarom circulerende cel-vrij mitochondrieel DNA genoemd (cfc-mtDNA). Cfc-mtDNA waardes zijn al een biomarker voor andere ziektes van het mitochondrion, maar nog niet voor boezemfibrilleren.

Omdat er ook schade is in het mitochondrion bij boezemfibrilleren, hebben wij gemeten of cfc-mtDNA een biomarker kan zijn. Een recent onderzoek liet zien dat cfc-mtDNA hoger is in het bloed van patiënten met aanvalsgewijze boezemfibrilleren (het eerste stadium) dan in patiënten zonder boezemfibrilleren. Daarnaast zijn de waardes juist hoger in mannen t.o.v. vrouwen en voorspelt het de terugkeer van boezemfibrilleren na een behandeling (lees meer hierover via ‘Cell-free circulating mitochondrial DNA: a potential blood-based marker for atrial fibrillation Cell-free circulating mitochondrial DNA: a potential blood-based marker for atrial fibrillation’).

Potentiële medicatie om het mitochondrion te ondersteunen

Er zijn een aantal stoffen die het mitochondrion helpen en daarom een mogelijk medicijn voor boezemfibrilleren zouden kunnen zijn, namelijk SS31, Ru360 en GGA.

SS31 werkt vooral op de energieproductie in het mitochondrion. Zoals eerder genoemd werkt de keten van reacties die energie produceert bij boezemfibrillatie patiënten minder goed. Deze energieproductie wordt door SS31 weer een stuk efficiënter gemaakt. De stof zorgt ervoor, dat de complexen in het mitochondrion die energie maken beter gaan samenwerken en dat schadelijk afval van de energieproductie (ROS) beter kan worden opgeruimd.

Sinds kort is er één klinische studie gestart met SS31, geneesmiddel naam elamipretide, voor de behandeling van ataxia.

Ru360 werkt op de calciumhuishouding van de cel. Het mitochondrion heeft namelijk wel calcium nodig, maar als er te veel calcium in het mitochondrion stroom dan vermindert de energieproductie. Om deze dysfunctie te voorkomen, remt Ru360 de calcium instroom van de rest van de cel naar het mitochondrion. Ru360 wordt nog niet getest in de kliniek maar wel in het laboratorium.

GGA zorgt voor de aanmaak van extra heatshock proteïnes (HSPs). HSPs zijn eiwitten die helpen om andere verkeerd gevouwen eiwitten weer te repareren of door te sturen naar de opruimers van de cel. Vooral wanneer de cel onder druk staat, gaat er veel mis met het vouwen van eiwitten en dus worden HSPs aangemaakt om daarbij te helpen. HSPs zijn ook in verband gebracht met het ondersteunen van het hartweefsel in boezemfibrilleren.

Daarnaast blijkt dat GGA de structuur van de cel verbetert. De cel heeft een soort vezels om de vorm mooi te houden genaamd microtubules. (afbeelding 1). Dit lijkt een beetje op de tentstokken die een tent overeind houden. Een cel heeft deze stevige verbindingen nodig om goed te werken. GGA ondersteunt en verbetert dit netwerk van microtubules, juist wanneer de cel veel stress ervaart.

Potentiële voedingssupplementen om het mitochondrion te ondersteunen

Er zijn een aantal geconcentreerde voedingssupplementen die de hartcel en het mitochondrion kunnen ondersteunen tijdens boezemfibrilleren. Dit zijn L-glutamine en nicotinamide.

L-glutamine beschermt de hartcel op een aantal verschillende manieren. De stof beschermt tegen radicaal zuurstof. Daarnaast, helpt L-glutamine HSP-productie stimuleren wat het skelet van de cel een stuk sterker maakt. Tot slot, is er ontdekt dat L-glutamine een kalmerend effect heeft op de chaos van kleine scheikundige stofjes (metabolieten) in het mitochondrion van boezemfibrillatie patiënten. Onderzoekers gaan nu testen of L-glutamine ook zorgt voor minder aanvallen van boezemfibrilleren.

Nicotinamide is een stof die kan worden omgezet in NAD⁺, een voedingsstof voor je hart. Op afbeelding 3, zie je NAD⁺ staan in het mitochondrion. NAD⁺ is in balans met NADH om energie te produceren in het mitochondrion. Bij hartziektes zien wetenschappers echter dat NAD⁺ te laag is en dat supplementen die zorgen voor meer NAD⁺, zoals nicotinamide, juist helpen.

Lage NAD⁺ waardes is recent ook gevonden bij boezemfibrilleren. Nicotinamide kan een mogelijke nieuwe behandeling voor boezemfibrilleren zijn. Maar, er moet nog verder onderzocht worden of meer energie in het hart ook zorgt voor minder boezemfibrilleren.