Een EAPCI-consensusdocument van deskundigen over ischemie met niet-obstructieve coronaire arteriën

in samenwerking met de European Society of Cardiology Working Group on Coronary Pathophysiology & Microcirculation Endorsed by Coronary Vasomotor Disorders International Study Group

Abstract
Dit consensusdocument, een samenvatting van de standpunten van een panel van deskundigen, georganiseerd door de Europese Vereniging van Percutane Cardiovasculaire Interventies (EAPCI), beoordeelt het belang van ischemie met niet-obstructieve kransslagaders (INOCA). Angina pectoris treft wereldwijd ongeveer 112 miljoen mensen. Tot 70% van de patiënten die invasieve angiografie ondergaan, heeft geen obstructieve coronaire hartziekte, vaker bij vrouwen dan bij mannen, en een groot deel heeft INOCA als oorzaak van hun symptomen. INOCA-patiënten vertonen een breed spectrum van symptomen en tekenen die vaak verkeerd worden gediagnosticeerd als niet-cardiaal, wat leidt tot onderdiagnose / onderzoek en onderbehandeling. INOCA kan het gevolg zijn van een heterogeen mechanisme, waaronder coronaire vasospasme en microvasculaire disfunctie, en is geen goedaardige aandoening. In vergelijking met asymptomatische personen wordt INOCA geassocieerd met een verhoogde incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen, herhaalde ziekenhuisopnames, verminderde levenskwaliteit en daarmee samenhangende hogere kosten voor gezondheidszorg. Dit consensusdocument geeft een definitie van INOCA en begeleiding aan de gemeenschap over de diagnostische aanpak en het beheer van INOCA op basis van bestaand bewijs uit onderzoek en de beste beschikbare klinische praktijk; het opmerken van hiaten in kennis en potentiële gebieden voor verder onderzoek.

Invoering

Angina pectoris, het meest voorkomende symptoom van ischemische hartziekte (IHD), treft wereldwijd ongeveer 112 miljoen mensen.1 De ESC-richtlijnen van 2019 bieden richtlijnen voor de diagnose en behandeling van patiënten met chronische coronaire syndromen (CCS) .2 Een groot deel van de patiënten (tot 70%) die coronaire angiografie ondergaan vanwege angina pectoris en aanwijzingen voor myocardischemie hebben geen obstructieve kransslagaders maar hebben aantoonbare ischemie.2,3 Studies die de afgelopen twee decennia zijn uitgevoerd, hebben aangetoond dat coronaire microvasculaire disfunctie (CMD) en epicardiaal vasculaire disfunctie zijn aanvullende pathofysiologische mechanismen van IHD.4 Coronaire microvasculaire disfunctie en epicardiale vasospasmen, alleen of in combinatie met coronaire hartziekte (CAD), zijn aanvullende mechanismen van myocardischemie. Deze aandoeningen worden echter zelden correct gediagnosticeerd en daarom wordt voor deze patiënten geen therapie op maat voorgeschreven. Als gevolg hiervan blijven deze patiënten terugkerende angina pectoris ervaren met een verminderde kwaliteit van leven, wat leidt tot herhaalde ziekenhuisopnames, onnodige coronaire angiografie en nadelige cardiovasculaire resultaten op korte en lange termijn.5,6 Dit consensusdocument geeft een definitie van ischemie zonder -obstructieve kransslagaders (INOCA) en begeleiding aan de klinische gemeenschap over de diagnostische aanpak en het beheer van INOCA op basis van bestaand bewijs en de beste huidige praktijken. Bovendien zal het hebben van een universele definitie van INOCA en het identificeren van hiaten in kennis dienen om onderzoek aan te moedigen om de resultaten voor deze patiëntenpopulatie te verbeteren. Bespreking van angina pectoris veroorzaakt door CMD in de context van cardiomyopathie (hypertrofisch, verwijd), myocarditis, aortastenose, infiltratieve hartaandoeningen, percutane / chirurgische ingrepen en andere mogelijke mechanismen7 (Figuur 1) zoals ontsteking, systemische inflammatoire of auto-immuunziekte (lupus, reumatoïde artritis), bloedplaatjes- / stollingsstoornissen, primaire metabole afwijkingen, evenals door myocardiale overbrugging, valt buiten het bestek van dit consensusdocument. Als een epicardiale CAD niet wordt gediagnosticeerd bij een patiënt met gedocumenteerde angina pectoris / ischemie, zou een volgend zoekpad moeten worden bevorderd om INOCA-endotypen op te helderen voordat een onderzoek naar niet-cardiale oorzaken van ongemak op de borst wordt onderzocht.

INOCA-endotypen

In de setting van CCS kan een verkeerde combinatie van de vraag naar coronaire bloedstroom leiden tot voorbijgaande of terugkerende cardiale pijn op de borst in verband met myocardischemie als gevolg van onvoldoende cellulaire beschikbaarheid van adenosine-50-trifosfaat.8 Hoewel obstructieve CAD een frequent en algemeen erkende oorzaak van myocardischemie, veel stenosen die bij visuele beoordeling als ernstig worden beoordeeld, zijn niet stroombeperkend. Functionele verkeerde classificatie van obstructieve laesies komt vaak voor in het bereik van een ernst van stenose van 40-80%, met name hoog bij patiënten met meerdere coronaire laesies.9,10,11 De meest recente ESC-richtlijnen bevelen het gebruik van myocardiale fractionele stroomreserve (FFR) aan ) of een onmiddellijke golfvrije verhouding om patiënten met een hoog risico op voorvallen te identificeren die baat zullen hebben bij revascularisatie.2 Hartischemie kan ook worden veroorzaakt door vasculaire disfunctie zonder obstructieve CAD, een aandoening die recentelijk INOCA werd genoemd. In INOCA kan de mismatch tussen bloedtoevoer en myocardiale zuurstofbehoefte worden veroorzaakt door CMD en / of epicardiale coronaire arteriële spasmen, meestal in de setting van niet-obstructieve coronaire atherosclerose.12 Figuur 2,13,14 toont de mechanismen van INOCA. Merk op dat deze mechanismen ook ischemie kunnen veroorzaken bij patiënten met gelijktijdige obstructieve CAD en atherosclerose met uiterlijke hermodellering, maar deze gevallen zijn niet per definitie in INOCA opgenomen.

MICROVASCULAIRE ANGINA

Microvasculaire angina (MVA) is de klinische manifestatie van myocardischemie veroorzaakt door CMD. Bij deze klinische entiteit kan myocardischemie worden veroorzaakt door structurele hermodellering van het microvasculatuur (leidend tot een vaste verminderde microcirculatiegeleiding) of vasomotorische stoornissen die de coronaire arteriolen aantasten (wat dynamische arteriolaire obstructie veroorzaakt) .15,16 Beide mechanismen van vasculaire disfunctie kunnen naast elkaar bestaan ​​en bijdragen naar MVA. Een bijgewerkte standaardisatie van criteria voor MVA bij patiënten met angina pectoris of ischemie-achtige symptomen bij afwezigheid van stroombeperkende CAD is voorgesteld door de COVADIS-groep15 (tabel 1).

Table 1

Diagnostic criteria for microvascular angina

Definitive microvascular angina is only diagnosed if criterias 1, 2, 3 and 4 are present.

CAD, coronary artery disease; CCTA, coronary computed tomographic angiography; ECG, electrocardiogram; FFR, fractional flow reserve; IMR, index of microcirculatory resistance.a

Many patients with heart failure with preserved ejection fraction would fulfil these criteria: dyspnoea, no obstructive CAD and impaired CFR. For this reason, consider measuring LV end-diastolic pressure (normal ≤10 mmHg) and NT-proBNP normal <125 pg/mL.¹⁶b

Signs of ischaemia may be present but are not necessary. However, evidence of impaired coronary microvascular function should be present.

EPICARDIËLE VASOSPASTISCHE ANGINA

Vasospastische angina (VSA) is de klinische manifestatie van myocardischemie veroorzaakt door dynamische epicardiale coronaire obstructie veroorzaakt door een vasomotorische stoornis. In 1959 beschreef Prinzmetal de klinische en elektrocardiografische manifestaties (voorbijgaande ST-segmentverhoging) van een aandoening die vermoedelijk het gevolg is van epicardiale coronaire arteriële spasmen.17 Vervolgens volgden andere vormen van vasomotorische aandoeningen die pijn op de borst veroorzaakten met voorbijgaande ST-segmentdepressie of T- golfinversie werden beschreven. Over het algemeen werden deze klinische entiteiten veroorzaakt door epicardiale vaatspasmen gegroepeerd onder de term VSA. Een standaardisatie van diagnostische criteria voor VSA is eerder beschreven door de COVADIS-groep (aanvullend materiaal online, tabel S1). 18 Microvasculaire angina en epicardiale VSA kunnen naast elkaar bestaan, wat geassocieerd is met een slechtere prognose.19

Epidemiologie

PREVALENTIE IN DE ALGEMENE BEVOLKING EN VOLGENS GESLACHT EN LEEFTIJD

De meerderheid van de patiënten die zijn doorverwezen voor beoordeling van angina pectoris, heeft geen obstructieve kransslagaders. Bij niet-geselecteerde populaties die ter beoordeling worden verwezen, heeft minder dan 10% obstructieve CAD.3,20 In alle onderzoeken is er een sterk vrouwelijk overwicht voor de aandoening. Een groot Amerikaans multicenteronderzoek toonde aan dat bijna 39% van de patiënten die vanwege coronaire angiografie werden geselecteerd vanwege vermoedelijke angina pectoris en / of positieve stresstest, niet-obstructieve CAD hebben.21 Deze frequentie is hoger bij vrouwen (ongeveer 50-70%), vergeleken met mannen (30-50%). In een retrospectief register uit Oost-Denemarken met 11 223 patiënten met angina pectoris verwezen voor coronaire angiografie tussen 1998 en 2009, had 65% van de vrouwen versus 33% van de mannen niet-obstructieve CAD, met een toenemend percentage gedurende de 10-jarige studieperiode in beide geslachten, tot wel 73% onder vrouwen in 2009.5 Evenzo deed bijna tweederde (62%) van de vrouwen die werden verwezen voor coronaire angiografie en deelnamen aan het door het National Heart, Lung en Blood Institute gesponsorde Women’s Ischaemia Syndrome Evaluation (WISE), geen significante obstructieve stenose hebben. Vrouwen met niet-obstructieve CAD waren jonger dan vrouwen met obstructieve CAD.22

Prevalentie van coronaire microvasculaire disfunctie

De prevalentie van CMD bij patiënten met angina pectoris en geen obstructieve CAD die invasieve angiografie ondergaat, hangt af van de toegepaste methoden en cut-off. In het iPower-onderzoek had 26% van de 963 symptomatische vrouwen zonder obstructieve CAD coronaire stroomsnelheidreserve (CFVR) onder de twee wanneer beoordeeld door transthoracale Doppler-echo.23 Deze studies moeten echter worden geïnterpreteerd in de context dat niet-invasieve schatting van CFVR heeft verschillende beperkingen.24,25

Andere studies waarbij invasieve CMD of door positronemissietomografie met verschillende cut-offs werd beoordeeld, vonden 39-54% CMD.21,26 In een grote studie met invasieve beoordeling van CMD bij 1439 mannen en vrouwen met pijn op de borst en zonder obstructieve CAD in een periode van 19 jaar had 30% abnormale CFVR als reactie op adenosine

Het verband tussen traditionele cardiovasculaire risicofactoren en INOCA is niet goed vastgesteld. Roken is geassocieerd met CMD.28 Leeftijd, diabetes, hypertensie en dyslipidemie waren geassocieerd met verminderde CMD, zowel in het iPower-onderzoek als in het WISE-onderzoek.21,23 Andere onderzoeken hebben aangetoond dat diabetes niet vaak voorkomt bij patiënten met angina pectoris en niet-obstructieve CAD, terwijl hypertensie en dyslipidemie relatief vaker voorkwamen.27,29

Coronaire microvasculaire disfunctie wordt geassocieerd met pro-inflammatoire markers bij vrouwen met INOCA.30,31 In het WISE-cohort leken nieuwe risicovariabelen zoals die geassocieerd met ontsteking een rol te spelen bij CMD.32 Zo worden systematische lupus erythematosus en reumatoïde artritis geassocieerd met CMD en worden vaak aangetroffen bij patiënten met angina pectoris en CMD.33,34 Na de menopauze komen ontstekingsziekten vaker voor bij vrouwen dan bij mannen, wat kan bijdragen aan geslachtsverschillen bij CMD.35 Hoewel grote studies ontbreken, is er steeds meer bewijs dat psychosociale stress meer betrokken is bij coronaire vasomotorische stoornissen en variante manifestaties van IHD in vergelijking met obstructieve CAD.36 Deze lijken mannen en vrouwen anders te beïnvloeden.37 Vrouwen hebben verhoogde niveaus van hooggevoelig C reactief proteïne (hsCRP) en een lagere monocyt en eosinofielen tellen dan mannen. Een significant positief verband tussen Beck Depression Inventory cognitieve symptomen met een verhoogd hsCRP-niveau wordt waargenomen bij mannen, maar niet bij vrouwen.37

PREVALENTIE VAN CORONAIRE ARTERIESPASME

De Japanse bevolking heeft een hogere prevalentie van angina pectoris als gevolg van coronaire vasomotorische aandoeningen38 in vergelijking met westerse populaties. Bovendien zijn de frequenties van meervoudige coronaire spasmen (≥2 spastische bloedvaten) door provocatieve tests bij Japanse (24,3%) 39 en Taiwanese populaties (19,3%) 40 aanzienlijk hoger dan die bij blanken (7,5%). 41 Interessant is dat VSA is vaker voor bij mannen dan bij vrouwen.40 De meeste patiënten met VSA zijn tussen de 40 en 70 jaar oud, en de prevalentie neemt na de leeftijd van 70 jaar af. 40 Eerdere Aziatische studies van patiënten met niet-obstructieve CAD hebben aangetoond dat de prevalentie van coronaire vasomotorische stoornissen is ongeveer 50% bij patiënten met angina pectoris. 42,43 Europese studies hebben ook een hoge prevalentie van epicardiale vasospasmen aangetoond wanneer ze systematisch worden getest. 44,45 Vanwege verschillen in toegepaste stressprotocollen en definities zijn de studies niet direct vergelijkbaar. Vrouwelijke patiënten waren gevoeliger voor acetylcholine en vasomotorische disfunctie trad op bij lagere doses acetylcholine vergeleken met mannelijke patiënten. Roken is een risicofactor voor VSA, in tegenstelling tot diabetes en hypertensie, en de relatie met dyslipidemie is onduidelijk.46,47

Pathofysiologie en endotypen

MICROVASCULAIRE ANGINA EN EPICARDIËLE CORONAIRE ARTERIESPASME

Bij gebrek aan een stroombeperkende coronaire hartziekte kan myocardischemie ontstaan ​​door specifieke routes van microcirculatoire disfunctie.16 Twee endotypen van microcirculatoire disfunctie zijn verantwoordelijk voor de meeste gevallen van MVA: structurele microcirculatoire remodellering en functionele arteriolaire disregulatie. Met andere woorden, microvasculaire dyffunctie kan structureel, functioneel of beide zijn. 16,48

(i) Structurele hermodellering van de coronaire microvasculatuur gaat gepaard met een afname in de geleiding van de microcirculatie en een verminderde zuurstoftoevoercapaciteit.49 Dit wordt typisch veroorzaakt door de binnenwaartse hermodellering van coronaire arteriolen, met een toename van de verhouding tussen wand en lumen, verlies van myocardiale capillaire dichtheid ( capillaire zeldzaamheid) of beide.50 Hervorming kan optreden als gevolg van cardiovasculaire risicofactoren, atherosclerose, linkerventrikelhypertrofie of cardiomyopathieën.50 Een direct gevolg van deze pathologische veranderingen is een vermindering van het vaatverwijdende bereik van de coronaire microcirculatie, waardoor het maximale bloed beperkt wordt en zuurstoftoevoer naar het myocardium. Bovendien zijn vernieuwde arteriolen overgevoelig voor vaatvernauwende stimuli.51 De hemodynamische correlaten van structurele microcirculatoire remodellering als reactie op een niet-endotheelafhankelijke vaatverwijder, zoals adenosine, zijn (i) een verminderde coronaire stroomreserve (CFR) en (ii) een toename bij minimale (hyperaemische) microcirculatoire weerstand.

(ii) Functionele arteriolaire disregulatie vindt typisch plaats in middelgrote en grote arteriolen, waarin door stroming veroorzaakte vaatverwijding de overhand heeft.16 Onder fysiologische omstandigheden genereert een toename van het myocardiale zuurstofverbruik een stroomopwaartse vaatverwijdende cascade in kransslagaderen. Dit wordt geïnitieerd door metabole geactiveerde vaatverwijding van distale arteriolen, die bijzonder gevoelig zijn voor bepaalde metabolieten, en wordt gevolgd door stroomgemedieerde (endotheelafhankelijke) vaatverwijding van grotere stroomopwaarts gelegen arteriolen, evenals epicardiale vaten.52 In de aanwezigheid van endotheeldisfunctie, treedt ontregeling op van de beschreven stroomopwaartse vaatverwijdende cascade. Aldus wordt endotheeldisfunctie geassocieerd met verminderde vaatverwijding en zelfs paradoxale vaatvernauwing van stroomopwaartse slagaders en arteriolen wanneer de myocardiale zuurstofbehoefte toeneemt, wat het gevolg kan zijn van overgevoeligheid voor vaatvernauwende stimuli.53 Enkele van de hemodynamische correlaten van arteriolaire ontregeling, waargenomen tijdens intracoronaire acetylcholine zijn (i) een beperkte vaatverwijdende reactie op het geneesmiddel (minder dan 1,5 keer de ruststroom), (ii) een duidelijke vermindering van de bloedstroom, equivalent aan het niet-terugvloei-fenomeen, zonder epicardiale vaatspasmen – verwijzende arteriolaire spasmen– en (iii ) de ontwikkeling van diffuse vernauwing van distale epicardiale vaten zonder focale, strakke coronaire spasmen. De bovengenoemde veranderingen lopen vaak samen met de ontwikkeling van angina-symptomen en ischemische veranderingen in het elektrocardiogram, die het ischemie-genererende potentieel van dit endotype van microcirculatoire disfunctie bevestigen. Effecten van fluctuerende oestrogeenspiegels op het epicardiale bloedvat en arteriolaire vasomotie zijn gepostuleerd als verklaringen voor een hogere frequentie van symptomen bij premenopauzale vrouwen zonder obstructieve CAD.54

Epicardiale vaatspasmen hebben typisch hun oorsprong in een hyperreactief epicardiaal coronair segment dat maximale contractie ondergaat wanneer het wordt blootgesteld aan een vaatvernauwende stimulus.55 Onder dergelijke stimulerende stimuli zijn roken, drugs, bloeddrukpieken (BP), koude blootstelling, emotionele stress, en hyperventilatie. Ernstig coronair vasospasme kan ook voorkomen in de context van allergische reacties (Kounis-syndroom). Coronaire segmenten grenzend aan geïmplanteerde medicijn-eluerende stents kunnen ook vatbaar worden voor coronaire spasmen.56 Het substraat van coronaire spasmen kan worden gevonden in abnormale functies van zowel vasculaire gladde spieren als endotheelcellen. Een primaire en niet-specifieke hyperreactiviteit van coronaire vasculaire gladde spiercellen is consequent aangetoond bij patiënten met angina pectoris en lijkt een belangrijk onderdeel te zijn van epicardiale vaatspasmen. Beschikbaar bewijs suggereert dat endotheeldisfunctie de inductie van spasmen in gepredisponeerde coronaire segmenten vergemakkelijkt.57

Klinische presentatie

Patiënten met INOCA vertonen een breed spectrum aan symptomen en tekenen die vaak een verkeerde diagnose stellen als niet-cardiale oorsprong, wat leidt tot onderonderzoek en onderbehandeling (aanvullend materiaal online, tabel S2). Patiënten met INOCA kunnen symptomen vertonen die vergelijkbaar zijn met angina pectoris die optreden bij obstructieve CAD.58,59 INOCA, zoals obstructieve CAD, kan ook andere symptomen vertonen zoals kortademigheid, pijn tussen de schouderbladen, indigestie, misselijkheid, extreme vermoeidheid, zwakte, braken en / of slaapstoornissen.

Het is belangrijk om te erkennen dat er geslachtsvariatie is in de klinische manifestatie van zowel obstructieve als niet-obstructieve CAD.60,61,62 Deze verschillen in presentatie zijn met name relevant bij jonge en middelbare vrouwen en ook bij mannen2,63 die dat wel doen niet aanwezig bij klassieke anginale symptomen.64,65 Met dezelfde symptomen hebben vrouwen veel minder kans op obstructieve CAD en hebben ze veel meer kans op CMD als oorzaak van hun symptomen. Omdat de symptomen mogelijk niet karakteristiek zijn, kunnen veel gevallen van CMD bovendien niet gediagnosticeerd worden.

Belangrijk is dat INOCA geassocieerd is met een grote variatie in klinische presentatie en dat de symptoombelasting in de loop van de tijd kan variëren. Deze symptomen mogen niet automatisch worden geclassificeerd als niet-cardiaal van oorsprong, vooral gezien het feit dat vrouwen een veel hogere prevalentie van INOCA hebben dan mannen.66

Prognose op korte en lange termijn

De prognose van patiënten met INOCA is verre van goedaardig. Angina zonder obstructieve CAD wordt geassocieerd met verminderde levenskwaliteit voor patiënten, 6,67 hoger risico op invaliditeit, 68 evenals een hogere incidentie van bijwerkingen5, waaronder stijgingen in mortaliteit, morbiditeit en zorgkosten met hogere recidiefpercentages van ziekenhuisopnames en hogere percentages van herhaalde coronaire angiogrammen.69,70,71,72,73,74 In het WISE-onderzoek waren aanhoudende pijn op de borst, roken, CAD-ernst, diabetes en een verhoogd QTc-interval significante onafhankelijke voorspellers van cardiovasculaire gebeurtenissen gedefinieerd als cardiovasculaire dood , myocardinfarct (MI), congestief hartfalen of beroerte.75 In een meta-analyse was de incidentie van overlijden door alle oorzaken en niet-fatale MI bij patiënten met niet-obstructieve atherosclerose 74 veel hoger (1,32 / 100 persoonsjaren). ) dan bij patiënten met angiografisch normale epicardiale vaten (0,52 / 100 persoonsjaren). Bewezen myocardischemie door niet-invasieve beeldvormingstechnieken (stress-echocardiografie of nucleaire beeldvorming) ging gepaard met een hogere incidentie van voorvallen (1,52 / 100 persoonsjaren) in vergelijking met ischemie die werd gedetecteerd door elektro-cardiografische stresstests met inspanning 0,56 / 100 persoonsjaren.

Opgemerkt moet worden, de aandoening is heterogeen en niet alle patiënten met angina pectoris en geen obstructieve CAD hebben ischemie als oorzaak van hun symptomen. Wanneer ischemie echter wordt gedocumenteerd door middel van CMD of endotheeldisfunctie, wordt de prognose verder verslechterd. Meta-analyses hebben een twee- tot viervoudig hoger risico op nadelige cardiovasculaire uitkomsten laten zien bij patiënten met CMD gediagnosticeerd met positronemissietomografie (PET) of transthoracale Doppler-echocardiografie en een tweevoudig hoger risico bij patiënten met epicardiale endotheelafhankelijke disfunctie. 67 Vasospastische angina wordt geassocieerd met ernstige bijwerkingen, waaronder plotselinge hartdood, acute MI en syncope, die helaas kunnen optreden voordat de diagnose is gesteld.76,77,78

Als de behandelend arts de mogelijkheid van niet-obstructieve oorzaken van ischemie niet in overweging neemt, kan een coronair angiogram dat geen obstructieve ziekte vertoont, worden gevolgd door onjuiste interpretatie van de symptomen van de patiënt, vermijding van verdere diagnostische evaluatie en gebrek aan adequate behandeling. Inderdaad, coronaire angiografie in INOCA die niet-obstructieve kransslagaders laat zien, kan leiden tot het ongepast stoppen van de medische therapie, paradoxale geruststelling door de behandelende arts en mogelijk kan de arts zelfs de onderliggende symptomen weerleggen. Deze benadering is niet patiëntgericht, aangezien velen symptomen zullen blijven hebben die zullen leiden tot heropname, herhaalde diagnostische tests en ongepaste behandeling.

Diagnose

NIET-INVASIEVE METHODEN OM ISCHEMIE TE DETECTEREN

Functionele of structurele afwijkingen van de coronaire microcirculatie kunnen verantwoordelijk zijn voor een verslechtering van de myocardperfusie en ischemie, zelfs als er geen grote epicardiale coronaire arteriënstenose is.13,14,79 Algemene niet-invasieve technieken die ischemie beoordelen, zijn afhankelijk van de detectie van relatief grote regionale verschillen in linker ventrikel perfusie en / of wand beweging in epicardiale perfusie gebieden (dwz myocardiale single-foton emissie computertomografie of dobutamine stress echocardiografie). Deze technieken zijn niet effectief als ischemie de gehele linkerventrikel beïnvloedt, zoals bij patiënten met CMD.80,81 Momenteel is er geen enkele techniek die een directe anatomische visualisatie van de coronaire microcirculatie in vivo bij mensen mogelijk maakt. Daarom is de beoordeling gebaseerd op het meten van parameters die de functionele status ervan weerspiegelen, zoals myocardiale bloedstroom en CFR.

Coronaire stroomreserve is de verhouding van hyperemische bloedstroom als reactie op verschillende vasoactieve stimuli gedeeld door rustende bloedstroom. Coronaire stroomreserve is een geïntegreerde maat voor de stroming door zowel de grote epicardiale arteriën als de coronaire microcirculatie, maar zodra ernstige obstructieve ziekte van de epicardiale arteriën is uitgesloten, is verminderde CFR een marker van CMD. De maximale vaatverwijding en hyperemie die nodig zijn om de CFR te berekenen, wordt gewoonlijk bereikt door intraveneuze toediening van endotheel onafhankelijke vaatverwijdende middelen zoals adenosine of regadenoson.21

In de diagnostische route voor patiënten die zijn beoordeeld op angina pectoris, aanbevolen in de ESC CCS 2019-richtlijn, is de eerste testlijn 2 niet-invasief. Bij patiënten zonder obstructieve CAD op hun coronair berekende tomografische angiografie en / of geen regionale omkeerbare ischemie bij functionele tests, kan CMD of VSA de oorzaak zijn van hun symptomen en bij patiënten met een aanzienlijke ziektelast, verdere tests door middel van niet-invasieve en invasieve technieken moeten worden overwogen. Hoewel niet-endotheelafhankelijke disfunctie niet-invasief kan worden beoordeeld, mag acetylcholine alleen worden toegediend tijdens invasieve testen. Daarom vereist een volledige diagnostische beoordeling voor INOCA momenteel invasieve angiografie. Verschillende niet-invasieve technieken maken beoordeling van CFR mogelijk (Figuur 3, aanvullend materiaal online, tabel S3).

INVASIEVE DIAGNOSE IN HET KATHETERISATIELABORATORIUM

De ESC CCS-richtlijnen van 20192 hebben een IIa-aanbeveling gegeven (‘moet worden overwogen’) voor op een voerdraad gebaseerde meting van CFR- en / of microcirculatoire weerstandsmetingen bij patiënten met aanhoudende symptomen, maar coronaire arteriën die ofwel angiografisch normaal zijn of matige stenosen hebben met niet -stroombeperkende ziekte. Intracoronair acetylcholine (ACH) testen wordt ondersteund door een IIb-aanbeveling ‘kan worden overwogen’ om coronaire microvasculaire spasmen te beoordelen en voor patiënten bij wie VSA wordt overwogen, een IIa-aanbeveling om zowel endotheelafhankelijke als endotheelonafhankelijke pathobiologische mechanismen van CMD te verduidelijken .

Diagnostische tests bieden informatie over coronaire vasculaire disfunctie, waaronder een functionele stoornis, d.w.z. verminderde vaatverwijding of vasospasme, en / of structureel probleem, d.w.z. een toename van minimale vasculaire weerstand. Relevante endotypen omvatten (i) MVA, (ii) VSA, (iii) beide, (iv) geen, d.w.z. niet-cardiale pijn op de borst, en (v) niet-stroombeperkende CAD, b.v. diffuse atherosclerose, <50% ernst van stenose door visuele beoordeling. Een klinische diagnose kan in overeenstemming zijn met consensuscriteria van experts.15 De diagnostische criteria zijn weergegeven in tabel 2. Katheter-gebaseerde metingen van absolute coronaire bloedstroom en microvasculaire weerstand zijn ook eerder beschreven, wat verdere evaluatie vereist bij I

Table 2

INOCA endotypes diagnostic criteria

CAD, coronary artery disease; CFR, coronary flow reserve; FFR, fractional flow reserve; HMR, hyperaemic myocardial velocity resistance; IMR, index of microvascular resistance.a

Non endothelial dependent microvascular angina may be diagnosed non-invasively by the methods described.b

IMR and HMR values shown in table as alternative measures of microcirculatory resistance (based on thermodilution or Doppler, respectively).c

<50% stenosis severity by visual assessment.

CORONAIRE ANGIOGRAFIE

Glyceryltrinitraat (GTN) heeft een korte halfwaardetijd en verdient de voorkeur tijdens coronaire angiografie. Een gecorrigeerde trombolyse in het aantal frames van het myocardinfarct> 27 (afbeeldingen verkregen met 30 frames / s) 83 in aanwezigheid van GTN suggereert MVA vanwege een verminderde ruststroom (coronair slow-flow-fenomeen). 15 Slow-flow wijst op een toename van vasculaire weerstand onder rustomstandigheden.

INVASIEVE FUNCTIONELE CORONAIRE ANGIOGRAFIE

Invasieve functionele coronaire angiografie (FCA) is een combinatietechniek die directe invasieve metingen van coronaire vasomotorische functie omvat, aanvankelijk met een diagnostische voerdraad in combinatie met farmacologische reactiviteitstesten (Figuur 4). 84 Verschillende benaderingen kunnen enigszins variëren afhankelijk van lokale ervaring en voorkeur.55, 84,85,86,87

DIAGNOSTISCHE GIDS

Coronaire functietesten met behulp van een diagnostische voerdraad worden uitgevoerd als aanvulling op coronaire angiografie. De linker anterieur aflopende kransslagader heeft gewoonlijk de voorkeur als het vooraf gespecificeerde doelvat dat zijn subtiele myocardiale massa en coronaire dominantie weerspiegelt. Aanvullende studies in andere kransslagaders kunnen geschikt zijn als de eerste tests negatief zijn en de klinische verdenking groot is. Intraveneuze heparine (50-70 E / kg) moet worden toegediend om therapeutische anticoagulatie te bereiken (geactiveerde stollingstijd ~ 250 s). Diagnostische opties zijn onder meer coronaire thermodilutie met behulp van een voerdraad van de temperatuursensor (PressureWire X ™, Abbott Vascular, Santa Clara, CA, VS) of een Doppler-techniek (ComboWire XT of Flowire, Philips Volcano Corporation, San Diego, CA, VS). De ComboWire XT maakt verbinding met het ComboMap-systeem (Philips, Eindhoven). De gebruikelijke benadering voor het induceren van steady-state hyperemie is het gebruik van intraveneuze adenosine (140 µg / kg / min) om endotheelonafhankelijke vaatverwijding te bereiken.88 Intracoronaire bolusinjectie van adenosine (tot 200 µg) is een alternatieve optie om endotheel te beoordelen- onafhankelijke vaatverwijding.

De coronaire stroomreserve kan worden berekend met behulp van thermodilutie (als gemiddelde transittijd in rust gedeeld door hyperemische gemiddelde transittijd) 89,90 of Doppler-stroomsnelheid (hyperaemische stroomsnelheid gedeeld door ruststroomsnelheid) .91 Over het algemeen tonen de meeste studies de prognostische waarde van thermodilutie aan -gebaseerde CFR hebben een afkapwaarde van 2,0,92,93 gebruikt, terwijl studies die een prognostische impact van CFR op basis van Doppler aantonen een CFR-afkapwaarde van 2,5 of lager hebben gebruikt. 27,94,95

De weerstand van de microcirculatie kan worden berekend door druk- en stromingsmetingen te combineren (op basis van thermodilutie of doppler). De index van microvasculaire weerstand (IMR) wordt berekend als het product van distale coronaire druk bij maximale hyperemie vermenigvuldigd met de hyperemie gemiddelde transittijd. 96 Verhoogde IMR (≥ 25) is representatief voor microvasculaire disfunctie.97 De hyperemie myocardiale snelheidsweerstand (HMR) index is een op Doppler gebaseerde index, berekend door de intracoronaire druk te delen door een hyperemische stroomsnelheid. In een eerdere studie van patiënten met angina pectoris en niet-geblokkeerde kransslagaders, was de HMR> 1,9 [odds ratio: 15,6 (95% betrouwbaarheidsinterval 2,1-114,0), p = 0,007] een onafhankelijke voorspeller van recidiverende pijn op de borst.98 Andere studies hebben suggereerde dat een cut-off van ≥2,5 mmHg / cm / s de optimale gevoeligheid en specificiteit biedt voor het voorspellen van CMD, zoals beoordeeld met PET.99 Verdere studies zijn nodig om de optimale HMR-index te bepalen die CMD zou voorspellen.

Stroombeperkende obstructieve CAD kan worden beoordeeld met behulp van FFR, de verhouding tussen de gemiddelde distale coronaire druk en de aortadruk bij maximale hyperemie – abnormale FFR wordt gedefinieerd als ≤ 0,80100 of een niet-hyperaemische drukverhouding ≤ 0,89,100,101,102 De binaire drempels van continue gegevens moeten worden bekeken in de context van de patiënt. Coronaire stroomreserve, IMR en FFR hebben een prognostische betekenis over het diagnostische bereik van hun waarden. Bij deze invasieve evaluatie is het dus mogelijk om endotheelonafhankelijke CMD (CFR, IMR) te bepalen; endotheelafhankelijke CMD (microvasculaire respons op ACH) en vasospastische respons (epicardiale arteriële respons op ACH), evenals een beoordeling van laaggradige stenosen (FFR).

FARMACOLOGISCHE INVASIEVE FUNCTIONELE CORONAIRE ANGIOGRAFIE

De meest gangbare benadering voor het testen van vasoreactiviteit is door intracoronaire infusie van acetylcholine, 55,84,85,86,87,103,104,105,106,107,108 die de coronaire vasculaire tonus beïnvloedt via muscarinereceptoren op endotheel- en vasculaire gladde spiercellen. Het gebruik van intracoronair acetylcholine voor de diagnose van MVA en VSA wordt aanbevolen in de ESC CCS-richtlijnen voor klinische praktijk 20192 op grond van de aangetoonde veiligheid en werkzaamheid.109 Een pragmatische benadering voor FCA volgens welk protocol het beste werkt in individuele centra, kan worden geïmplementeerd . Een standaardaanpak omvat opeenvolgende infusie van acetylcholine in concentraties van respectievelijk ongeveer 10–6, 10–5 en 10–4 mol / l (aanvullend materiaal online, tabel S4). Een klinische diagnose om MVA en / of VSA als gevolg van vasospasme uit te sluiten of uit te sluiten, wordt gemaakt volgens vastgestelde criteria.15,55 Figuur 4 toont de stappen in de invasieve evaluatie van INOCA. Op basis van de huidige praktijk worden stappen 1, 2, 3 zoals weergegeven in figuur 4 voorgesteld, hoewel sommige instellingen de voorkeur kunnen geven aan stap 1, 3, 2 bij de invasieve evaluatie van INOCA. Verdere studies zijn gerechtvaardigd om de beste volgorde van invasieve evaluatie te bepalen bij de diagnose van INOCA. De complicaties en risico’s van invasieve coronaire procedures zijn eerder goed beschreven.110,111 Het potentiële risico van de invasieve beoordeling moet worden afgewogen tegen het voordeel van de diagnose voor de patiënt, met dien verstande dat tot nu toe niet is onderzocht of het management op basis van informatie verzameld door invasieve diagnostiek kan de prognose beïnvloeden, terwijl slechts één proefproject (CorMicA) een voordeel heeft gevonden in termen van symptomen.

Beheer van INOCA

Het management moet patiëntgericht zijn en een multidisciplinaire zorgbenadering kan nuttig zijn voor de patiënt. Helaas zijn studies naar therapie om CMD te verbeteren klein en heterogeen van opzet en methodologie en momenteel is er geen evidence-based behandeling van CMD.112 Er is een sterke behoefte aan goed opgezette klinische studies om toekomstig onderzoek en klinische aanbevelingen te sturen. Figuur 5 geeft een algoritme voor het beheer van INOCA.

LEVENSSTIJLFACTOREN

Bij alle patiënten met vastgestelde INOCA vanwege de frequente aanwezigheid van coronaire atherosclerose en endotheeldisfunctie, is 12.113 counseling op maat over leefstijlfactoren gerechtvaardigd om risicofactoren aan te pakken, symptomen te verminderen en de kwaliteit van leven en prognose te verbeteren. Gedragsinterventies kunnen worden ondersteund door verpleegkundigen, voedingsdeskundigen, psychologen, oefenfysiotherapeuten, sportgeneeskunde enzovoort. Adequate ondersteuning van levensstijl is vergelijkbaar met andere richtlijnen voor preventie van hart- en vaatziekten (CVD) en preventieve strategieën bij patiënten met stabiele CAD.59,114 Het vermogen van specifieke diëten, zoals ontstekingsremmend, veganistisch of mediterraan, om de symptomatische coronaire vasculaire disfunctie te verbeteren, is onbekend. Obesitas moet echter worden aangepakt. Om te gaan met stress, kan het chronische en terugkerende karakter van symptomen extra aandacht nodig hebben, omdat ze een belangrijke invloed kunnen hebben op het arbeidsvermogen in deze vaak relatief jonge patiëntengroep.

BEHEER VAN RISICOFACTOREN

De traditionele risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen, hypertensie, dyslipidemie, roken en diabetes, kunnen allemaal bijdragen tot de pathologie van coronaire microvasculaire en vasospastische disfunctie en structurele herstructurering van de bloedsomloop. Het belangrijkste therapeutische doel van strikte controle van BP is het voorkomen van progressie van microvasculaire veranderingen en het verminderen van de frequentie en intensiteit van anginasymptomen.115 De beste keuze voor (gecombineerde) BP-medicatie hangt af van het overheersende mechanisme van anginasymptomen, b.v. vasospastisch en / of MVA. Het gebruik van angiotensine-converterende enzymremmers (ACEis) verbetert CFR bij CMD116 en ACEi / angiotensinereceptorblokkade (ARB) kan gemakkelijk worden gecombineerd met zowel calciumantagonisten als bètablokkers.59,108,117,118 Statines zijn gunstig bij patiënten met niet-obstructieve CAD, en hun ontstekingsremmende eigenschappen kunnen ook effectief zijn bij patiënten met verminderde CFR en vasculaire spasmen.119,120,121

ANTIANGINALE MEDICATIE

Behandeling van angina-symptomen bij patiënten met INOCA is een uitdaging omdat de patiënten een heterogene groep vertegenwoordigen en gerandomiseerde onderzoeken ontbreken. Standaard farmacologische anti-ischemische behandeling levert vaak teleurstellende resultaten op.122 De werkzaamheid van kortwerkende nitraten kan variëren en moet vaak worden herhaald. Langwerkende nitraten zijn vaak niet effectief, worden slecht verdragen en kunnen de symptomen verergeren bij patiënten met MVA als gevolg van een stelende werking.59,123 Bij patiënten die na acetylcholinetesten epicardiale of microvasculaire spasmen vertonen, dienen calciumantagonisten te worden overwogen als eerstelijnsbehandeling. Bij patiënten met ernstige VSA kan het nodig zijn om ongebruikelijke hoge doseringen calciumantagonist (2 × 200 mg diltiazem per dag) of zelfs een combinatie van hydropyridine (zoals diltiazem) met dihydropyridine-calciumblokkers (zoals amlodipine) te geven, tabel 3. Bij patiënten met MVA en verminderde CFR en / of verhoogde IMR (die mogelijk arteriolaire remodellering weerspiegelen) worden bètablokkers, calciumantagonisten en ACEi gebruikt.124 Van ACEi is aangetoond dat het de hyperemische myocardiale bloedstroom verbetert bij hypertensieve MVA-patiënten, 125 en bij vrouwen met CMD met verbeterde CFR- en angina-frequentie.116 In de CorMicA-studie werd een op stratificatie gebaseerde medische therapie gebruikt, waarbij rekening werd gehouden met de metingen bij coronaire tests, en de aanpak bleek de angina-controle en levenskwaliteit te verbeteren bij patiënten zonder obstructieve CAD na 6 maanden en na 1 jaar. 84,126

Table 3

Medical therapy in the management of INOCA

ACE, angiotensin-converting enzyme; ARB, angiotensin receptor blocker; CFR, coronary flow reserve; MVA, microvascular angina; VSA, vasospastic angina.

Bij perimenopauzale vrouwen zonder obstructieve CAD kan een gecombineerd regime van een lage dosis alfa-bètablokker of selectieve bètablokker (nebivolol, bisoprolol) en calciumantagonist (diltiazem) zeer effectief zijn bij het verminderen van anginale symptomen, aangezien het verlies van oestrogenen vaak induceert autonome disfunctie met een snelle stijging van de hartslag tijdens inspanning.127

Het gebruik van nicorandil, een combinatorisch vaatverwijdend middel dat werkt via nitraat- en kaliumkanaalactivering, kan een effectief alternatief zijn, hoewel bijwerkingen vaak worden gemeld.128 Eerstelijnsbehandeling kan ook worden gecombineerd met het gebruik van ranolazine, een middel tegen angina pectoris. verbetert de relaxatie van de myocyten en de ventriculaire therapietrouw door de overbelasting van natrium en calcium te verminderen.129 Bij patiënten met MVA zijn gemengde gunstige resultaten van ranolazine gepubliceerd, wat het voordeel aantoont bij patiënten met een lage CFR.130.131 Sommige patiënten met aanhoudende anginale symptomen kunnen baat hebben bij het gebruik van ivabradine, die de hartslag zowel in rust als tijdens inspanning verlaagt zonder de contractiliteit van de linkerventrikel te beïnvloeden. De werkzaamheid bij MVA is echter slecht onderzocht en nog steeds controversieel.132,133 Rho-kinaseremmers verminderen de contractiliteit in de vaatwand en worden momenteel onderzocht om de coronaire vaatreactiviteit te verminderen.134 Het gebruik van laaggedoseerde tricyclische antidepressiva, zoals imipramine, kan nuttig zijn om de intensiteit van de symptomen te verminderen.108,117,118 Er moet echter worden opgemerkt dat er momenteel geen evidence-based medicatie is voor INOCA en verergerde nociceptie.112 Daarom raden we antianginalen aan zoals momenteel bepaald in de bijgewerkte ESC CCS-richtlijnen van 2019, die een stapsgewijze strategie bieden voor antianginale medicamenteuze therapie. De CCS-richtlijnen bevelen ook trimetazidine aan als tweedelijnsmedicijn bij patiënten met CCS bij wie de symptomen niet adequaat worden beheerst door of die intolerant zijn voor andere geneesmiddelen voor angina pectoris.2 Bij ongeveer 25% van de patiënten zijn de symptomen refractair voor deze behandeling opties. Verbeterde externe tegenpulsatie kan alleen worden gebruikt als aanvullende behandeling voor INOCA bij CCS-patiënten die ongevoelig zijn voor zowel traditionele antianginale geneesmiddelen (bètablokkers, calciumkanaalblokkers, nitraten, enz.) Als voor meer nieuwe interventies zoals ranolazine, trimetazidine en ivabradine.135

Tekorten in kennis en toekomstige studies

De kernboodschappen worden weergegeven in Tabel 4 en Visuele samenvatting en Figuur 6. Het is duidelijk dat INOCA niet vaak correct wordt gediagnosticeerd en dat er daarom geen therapie op maat wordt voorgeschreven voor deze patiënten die vaak worden afgedaan als ‘vals positief’. Bijgevolg zullen deze patiënten terugkerende angina blijven ervaren met een slechte levenskwaliteit, wat leidt tot herhaalde ziekenhuisopnames en onnodige coronaire angiografie, 21.136, evenals een slechte klinische uitkomst. Er is dringend behoefte aan grote onderzoeken om dit probleem aan te pakken, zoals blijkt uit tabellen 5 en 6. Het CorCTCA-onderzoek (NCT03477890) is aan de gang en zal de prevalentie en klinische betekenis van INOCA helpen verduidelijken wanneer standaardzorg is gebaseerd op coronaire computertomografie-angiografie .137 Tot op heden zijn er geen specifieke ziektemodificerende therapieën voor INOCA. Het IschemiA-onderzoek voor vrouwen om voorvallen in niet-obstRuctieve coronaire hartziekte te verminderen, schrijft momenteel proefpersonen (WARRIOR: NCT03417388) in voor een multicenter, prospectieve, gerandomiseerde, geblindeerde uitkomstevaluatie, om intensieve statine- en ACEI / ARB-therapie (IMT) en gebruikelijke zorg te evalueren ( UC) op belangrijke nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen bij symptomatische vrouwen met INOCA. De studie Precision Medicine With Zibotentan in Microvascular Angina (PRIZE) belooft toekomst (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04097314). Zibotentan is een orale endotheline A-receptorantagonist die voordeel kan opleveren door de gerapporteerde toename van de vasoconstrictorrespons van coronaire microvaten op endotheline tegen te gaan.53

Table 4

Key messages

ACE, angiotensin-converting enzyme inhibitor; CAD, coronary artery disease; CFR, coronary flow reserve; CVD, cardiovascular disease; EECP, enhanced external counter pulsation; MCE, myocardial contract echocardiography; MRI, magnetic resonance imaging; PET, positron emission tomography; SPECT, single-photon emission computed tomography; TTDE, trans thoracic Doppler echocardiography.Open in new tab Table 5

Recommendations

Open in new tab Table 6

Future research to address INOCA

All these actions should be promoted by national and international scientific societies, as well as the pharma and biomedical industries, in the firm belief that, once INOCA is acknowledged as a major unmet need in clinical practice, a virtuous cycle of progress in science and technology will be initiated, ultimately improving the quality of life and prognosis of these patients.

ACEi, angiotensin-converting enzyme inhibitor; Ach, acetycholine; ARB, angiotensin receptor blocker; HFpEF, heart failure with preserved ejection fraction.

Conclusies

INOCA, een groot gezondheidsprobleem, wordt geassocieerd met onderdiagnose, onderbehandeling en slechte prognose. Dit consensusdocument biedt de behandelend arts / interventiecardioloog begeleiding met betrekking tot de aanbevolen diagnostische / onderzoeksbenadering en het beheer van INOCA op basis van het bestaande bewijs en de best beschikbare huidige praktijk. Toekomstig toekomstig goed opgezet lopend onderzoek is vereist om een ​​aantal onbeantwoorde vragen bij de diagnose en het beheer van deze patiënten aan te pakken.

Vijay Kunadian, Alaide Chieffo, Paolo G. Gamici, Colin Berry, Javier Escaned, Angela H.J.M. Maas, Eva Prescott, Nicole Karam, Yolande Appelman, Chiara Fraccaro, Gill Louise Buchanan, Stephane Manzo Silberman, Rasha Al Lamee, Evelyn Rear, Alexandra Lansky, J Dawn Abbott, Lina Badimo, Dirk J Duncker, Rosana Mehran, Davide Capodanno en Andreas Baumbach

Originele artikel is te vinden op :

https://eurointervention.pcronline.com/article/an-eapci-expert-consensus-document-on-ischaemia-with-non-obstructive-coronary-arteries-in-collaboration-with-european-society-of-cardiology-working-group-on-coronary-pathophysiology-and-microcirculation-endorsed-by-coronary-vasomotor-disorders-international-study-group