“Ik verwacht dat het percentage vrouwen in de klinische trials op het gebied van hart- en vaatziekten eindelijk een betere afspiegeling wordt van de populatie die deze medicijnen gaat gebruiken.”

Loes Visser is ziekenhuisapotheker in het HagaZiekenhuis en universitair hoofddocent verbonden aan het Erasmus MC. In haar werk combineert ze onderzoek, onderwijs en de klinische zorg voor patiënten. Ze doet onderzoek naar diversiteit in geneesmiddelenrespons met een speciale focus op sekseverschillen in bijwerkingen. Haar werk leidde tot 10 afgeronde promotietrajecten en 150 wetenschappelijke publicaties, en werd bekroond met de Corrie Hermann Prijs uitgereikt door de Vereniging van Nederlandse Vrouwelijke Artsen. Ze spreekt regelmatig op congressen en nascholingsbijeenkomsten over sekseverschillen in farmacotherapie. Loes schreef als auteur en redactielid mee aan het in 2023 verschenen boek “Sekse- en gendersensitieve geneeskunde”, een boek voor medisch specialisten, huisartsen en iedereen die betrokken is bij een betere zorg voor vrouwen en mannen [1]. 

Kunt u iets vertellen over uw onderzoek naar sekseverschillen in bijwerkingen van geneesmiddelen?

We hebben onlangs nogmaals aangetoond dat vrouwen die diuretica gebruiken een bijna 40-60% hoger risico hebben om opgenomen te worden in het ziekenhuis met hyponatriëmie ten opzichte van mannelijke gebruikers [2]. Hyponatriëmie is een veelvoorkomende verstoring van de elektrolytenbalans. In een eerdere studie maakten we gebruik van data waarbij deze bijwerking door artsen herkend moest worden, en dat betekende dat er sprake was van een behoorlijke onderrapportage. Voor het huidige onderzoek maakten we gebruik van informatie die beschikbaar was in de electronische patientendossiers van het HagaZiekenhuis en Tergooi MC. Deze ‘real world data’ bevat gedetailleerde informatie over een grote diverse patientenpopulatie in de dagelijkse praktijk. Het huidige onderzoek bevestigt dat zowel bij gebruik van thiazide diuretica als lisdiuretica het risico op hyponatriëmie bij ziekenhuisopname significant hoger is bij vrouwen in vergelijking met mannen. Vrouwen hadden zowel een hoger risico op een milde maar ook op een ernstige hyponatriëmie. Belangrijk is om binnen 2 weken na aanvang van een diureticum of een interacterend geneesmiddel het natrium te laten monitoren via de huisarts om zo een mogelijke ziekenhuisopname te voorkomen.

Zijn er nog ontwikkelingen op het gebied van sekse-specifieke doseringen?

Vrouwen ervaren gemiddeld genomen meer bijwerkingen dan mannen, en uit eigen onderzoek blijken die verschillen bij cardiovasculaire geneesmiddelen het grootst [3]. Dit heeft grote gevolgen voor de kwaliteit van leven van vrouwen met hart- en vaatziekten en resulteert in onnodige zorgkosten. Deze man-vrouwverschillen worden deels veroorzaakt door het ontbreken van vrouwspecifieke doseringsaanbevelingen. In de literatuur bestaan voor verschillende geneesmiddelen aanwijzingen voor een sekse-specifieke dosering maar prospectief gerandomiseerd onderzoek daarnaar is kostbaar. En registratiehouders van oudere cardiovasculaire geneesmiddelen zullen geen prospectieve studies meer opzetten of financieren om tot sekse-specifieke doseringen te komen. We zijn momenteel bezig met een evaluatie van een aantal van deze ‘verdachte’ geneesmiddelen met behulp van landelijke apotheekgegevens van de Stichting Farmaceutische Kengetallen (SFK), waarbij we kijken of er binnen 6 maanden na start van deze geneesmiddelen bij vrouwen vaker dosisreducties, medicijnwissels en voortijdige stopzettingen plaatsvinden. Voor het geneesmiddel met de minst optimale behandeling bij vrouwen willen we daarna financiering zien te regelen om een prospectief onderzoek met een aangepaste startdosering voor vrouwen op te zetten. Daarmee kan de kwaliteit van leven voor vrouwen met hart- en vaatziekten aanzienlijk worden verbeterd en worden kosten door additionele consulten over bijwerkingen en dosiswijzigingen gereduceerd.  

Wat zijn de belangrijkste resultaten van dit onderzoek?

Het onderzoek is nog niet volledig afgerond maar we zien al wel een aantal belangrijke dingen. Vrouwen krijgen vaker een dosisverlaging en een medicijnwissel en ze stoppen vaker voortijdig met hun medicatie. Ondanks het ontbreken van sekse-specifieke richtlijnen zien we dat artsen aan vrouwen ook vaker een lagere startdosering voorschrijven. Dat was ook al bekend uit eigen eerder onderzoek naar metoprolol [4]. Waarschijnlijk gebeurt dit op basis van hun ervaring bij eerdere patiënten. Mannen krijgen daarentegen vaker dan vrouwen een dosisverhoging in de loop van hun behandeling. Kanttekening is dat we niet weten wat de achterliggende reden is voor de veranderingen in dosis, de medicijnwissels en het voortijdig stoppen. Een verhoogde gevoeligheid voor bijwerkingen bij vrouwen ligt voor de hand, maar daar zal verder onderzoek naar moeten plaatsvinden.

Is al duidelijk bij welk medicijn je een aangepaste dosis bij vrouwen zou willen onderzoeken?

Nee nog niet, maar metoprolol is een mogelijkheid. Uit eigen onderzoek is namelijk ook gebleken dat vrouwen vaker bijwerkingen als een lage hartslag en een lage bloeddruk ontwikkelen [5]. Dit kan gepaard gaan met klachten van vermoeidheid, duizeligheid, misselijkheid en koude vingers. Vrouwen stoppen daarom vaker met het gebruik van metoprolol. Er wordt gedacht dat dit verschil te verklaren is door een andere omzetting van metoprolol in het lichaam van vrouwen.

Hoe kom je er dan achter welke dosering je aan vrouwen zou moeten geven?

Samen met Catherijne Knibbe, hoogleraar in Leiden en ziekenhuisapotheker in het St. Antonius in Nieuwegein, onderzoek ik of er daadwerkelijk een verschil bestaat in de hoeveelheid metoprolol in het bloed van mannen en vrouwen als ze dezelfde dosering innemen [6]. Omdat studies op deze oudere geneesmiddelen voornamelijk met mannen zijn uitgevoerd, is niet bekend wat de beste dosering voor een vrouw is. Hopelijk leidt dit onderzoek op niet al te lange termijn tot een sekse-specifieke dosering, ook rekening houdend met leeftijd en genetica. Met deze geïndividualiseerde metoprolol doseringen kunnen we dan een vervolgstudie opzetten om aan te tonen dat er bij vrouwen minder dosisreducties en medicijnwissels nodig zijn, en dat ze minder vaak voortijdig staken met dit voor hen ook effectieve geneesmiddel. 

U was voorheen bezig met onderzoek naar verschillen in voorschrijfgedrag aan mannen en vrouwen in het HagaZiekenhuis. Kunt u daar iets meer over vertellen?

Uit de literatuur blijkt dat vrouwen na een hartinfarct 2x zo vaak overlijden dan mannen. Dat heeft deels te maken met vertraging in de diagnostiek en met minder invasieve ingrepen. Wij hebben onderzocht of er ook een verschil zit in het minder vaak voorgeschreven krijgen van de juiste preventieve medicatie nadat patiënten uit het ziekenhuis worden ontslagen [7]. En inderdaad zagen we dat vrouwen significant minder vaak statines en ACE-remmers krijgen. Maar wat we ook zagen was dat er bij vrouwen vaker een relatieve contra-indicatie bestond voor de betreffende geneesmiddelen. Dat betekent dus dat het waarschijnlijk terecht is dat ze die medicijnen niet krijgen omdat de risico’s niet meer opwegen tegen de baten. Het is dus goed om je daarvan te vergewissen voordat je cardiologen aanspreekt op hun voorschrijfgedrag.

Welke ontwikkelingen verwacht u op het gebied van het vrouwenhart?

Dat nu eindelijk het percentage vrouwen in de klinische trials op het gebied van hart- en vaatziekten een betere afspiegeling wordt van de populatie die deze medicijnen gaan gebruiken. En dat de effectiviteit en de bijwerkingen van geneesmiddelen standaard apart worden onderzocht voor mannen en vrouwen. Hiermee voorkom je situaties zoals nu bij hartfalen, waarbij pas net is ontdekt dat de dosering van verschillende geneesmiddelen die we jarenlang aan vrouwen hebben gegeven eigenlijk onnodig hoog is.

De ICH-richtlijnen (internationale richtlijnen waar geneesmiddelenonderzoek aan moet voldoen) schrijven voor dat de trialpopulatie een afspiegeling moet zijn van de gebruikerspopulatie. Bij vrijwel alle indicatiegebieden hebben we de afgelopen jaren het aandeel vrouwen in de trialpopulatie omhoog zien gaan, maar niet bij hart- en vaatziekten. Daar schommelt de participatie van vrouwen nog steeds rond de 25-30%. Dit heeft denk ik deels met de leeftijd te maken. Hart- en vaatziekten treden bij vrouwen gemiddeld 10 jaar later op dan bij mannen. Vanwege de leeftijdsgrenzen aan de trials (vaak maximaal 65 jaar), kunnen vrouwen dan niet meer meedoen aan een trial.

Veel vrouwen uit onze achterban zijn nog onder de 65. Hoe kunnen we ervoor zorgen dat zij beter vertegenwoordigd zijn in geneesmiddelenonderzoek?

Vrouwen van die leeftijd kunnen in principe meedoen aan trials. We zien echter dat vrouwen uit zichzelf veel minder snel bereid zijn om te participeren. Dat heeft deels te maken met een andere risicoperceptie van experimentele geneesmiddelen, maar ook heel vaak met allerlei logistieke zaken als geen eigen vervoer en zorg voor ouders en kinderen, waardoor het voor hen lastiger is om deel te nemen. Als we willen dat de participatiegraad van vrouwen omhoog gaat moeten we daar bij de planning veel meer rekening mee houden. 

Kent u de website staging.vrouwenhart.nl/?

Ja ik ken de website via Caroline Verhage. Haar heb ik leren kennen tijdens een Dress Red Day in het HagaZiekenhuis. Mooi om te zien hoe zij van de nood een deugd heeft gemaakt en dit platform is gestart. Belangrijk dat mensen die zich een roepende in de woestijn voelen zich verenigen en zo dingen in beweging zetten. En leuk dat jullie contact zoeken met professionals die ook met dit thema bezig zijn en zich soms ook een roepende in de woestijn voelen.

Interview met dr Loes Visser door de VrouwenHart redactie.

Er is met hart en ziel aan dit artikel gewerkt. Het eigendom ligt dan ook bij Stichting VrouwenHart. We stellen het zeer op zeer prijs als u ons helpt om deze informatie te verspreiden. Doe dat dan alstublieft via de knoppen onder dit artikel. Dan blijft onze naam erbij staan en kunnen geïnteresseerden de rest van onze informatie ook vinden. Mocht u dit artikel op een andere manier willen verspreiden: dat kan ook, maar wel in overleg. Neem dan even contact op met redactie@vrouwenhart.nl . Elke andere wijze van kopiëren of verspreiden is niet toegestaan. Alle columns, interviews en andere redactionele artikelen op deze website zijn eigendom van Stichting VrouwenHart. Deze mogen NIET worden verveelvoudigd, gekopieerd, gepubliceerd, opgeslagen, aangepast of gebruikt in welke vorm dan ook, online of offline, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van onze redactie.

[1] Toine Lagro Janssen, Loes Visser, Annelies Bos. Sekse- en gendersensitieve geneeskunde. Prelum uitgevers, november 2023.

[2] Hendriksen LC, Mouissie MS, Herings RMC, van der Linden PD, Visser LE. Women have a higher risk of hospital admission associated with hyponatremia than men while using diuretics. Front Pharmacol. 2024;15:1409271.

[3] Rodenburg EM, Stricker BH, Visser LE. Sex-related differences in hospital admissions attributed to adverse drug reactions in the Netherlands. Br J Clin Pharmacol 2011;71:95-104.

[4] Hendriksen LC, Verhamme KMC, Van der Linden PD, Stricker BH, Visser LE. Women are started on a lower daily dose of metoprolol than men irrespective of dose recommendations: A potential source of confounding by contraindication in pharmacoepidemiology. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2021;30:952-959.

[5] Hendriksen LC, Omes-Smit G, Koch BCP, Ikram MA, Stricker BH, Visser LE. Sex-Based Difference in the Effect of Metoprolol on Heart Rate and Bradycardia in a Population-Based Setting. J Pers Med. 2022;12:870. 

[6] Seksespecifieke dosering van metoprolol onder de aandacht. Kennisbite St. Antonius Onderzoeksfonds.

[7] Evelo A, Leegwater E, Rietdijk WJR, Warning TD, Schotborgh CE, Visser LE. Evaluation of sex-based differences in the prescription of the combination of evidence-based medicine after the occurrence of an acute ST-elevation myocardial infarction. Clinical Cardiology, under consideration.