SCAD spontane kransslagaderdissectie: huidige kennis, hiaten in het onderzoek en innovatieve onderzoeksinitiatieven

Centrale Illustratie

Abstract
Ondanks duidelijke vooruitgang in de herkenning en diagnose van spontane coronaire dissectie (SCAD) in de afgelopen tien jaar, blijft de kennis van de fundamentele pathofysiologische mechanismen van de ziekte, bijdragende factoren en behandeling slecht begrepen. We beschrijven significante onderzoekslacunes in onze kennis van SCAD en introduceren strategieën, waaronder de rol van patiëntenbelangenbehartiging, onafhankelijke registers en de oprichting van diverse centra van uitmuntendheid om de kloof in klinische zorg, onderzoek en resultaten te overbruggen. Ten slotte introduceren we een innovatief, patiëntgericht klinisch zorg- en onderzoekskader dat is opgezet via de SCAD Alliance en het International Spontaneous Coronary Artery Dissection-register als model voor het bevorderen van de kennis van SCAD.

Hoogtepunten

Ondanks de toenemende erkenning blijft spontane kransslagaderdissectie slecht begrepen.

Er bestaan ​​aanzienlijke kennislacunes in ons begrip van pathofysiologie, genetica, behandeling en uitkomsten van spontane kransslagaderdissectie.

Samenwerkingen in meerdere centra, zoals het International Spontaneous Coronary Artery Dissection-register en de inclusiviteit van patiënten, zijn van cruciaal belang voor de vooruitgang van spontane coronaire dissectie.

Onderzoek gedaan door;

Daniela Crousillat, Amy Sarma, Malissa Wood, Sahar Naderi, Katherine Leon, C Michael Gibson, Aaron Aday, Anna Grodzinsky, Kathy Izard, Jason C. Kovacic, Mark E. Lindsay, Dermot Phelan, Patricia F. Rodriguez-Lozano, Nandita S. Scott, Markus Scherer, Aditya Sharma, Ranya Sweis, Jennifer A. Summer, Esther S.H. Kim

Publicatie in JACC 3 dec 2024 vertaald door Lucia en Caroline

Introductie
Vrouwen blijven ondervertegenwoordigd in cardiovasculair onderzoek, wat ons begrip van seksespecifieke verschillen beperkt en bijdraagt ​​aan ongelijkheid in de zorg.1 Deze ondervertegenwoordiging  blijft bestaanwordt bestendigd door het lage waargenomen ziekterisico onder patiënten en artsen, uitsluiting van zwangere en personen in de vruchtbare leeftijd vruchtbare mensen uit onderzoek, en verschillen bij verwijzingen van vrouwen naar centragespecialiseerde centra. van uitmuntendheid.1 Spontane kransslagaderdissectie (SCAD) komt vaker voor bij vrouwen en wordt in verband gebracht met geslacht en genderspecifieke factoren. Ons begrip van de genetische onderbouwing, geslachtspredispositie en pathofysiologische mechanismen van de ziekte blijft echter slecht begrepen.2 Voorheen een onderkende oorzaak van acuut myocardinfarct (MI) bij vrouwen was,, heeft de  de toenemende herkenning en diagnose van SCAD het tempo van ons begrip van de ziekte ver overtroffen. van de ziekte.3 Dit manuscript benadrukt de kennislacunes in ons begrip van SCAD en toekomstige richtingen om onderzoeksinitiatieven op maat te maken om de kennis te vergroten.

Terwijl het werk van verschillende single-center en multicenter registers over de hele wereld, waaronder grote registers in onder meer de Verenigde Staten, Canada, het Verenigd Koninkrijk en Spanje, onze huidige kennis van SCAD heeft vergroot, 2,3,4-9 benadrukken we in dit manuscript benadrukken we de unieke kenmerken van het iSCAD-register (International Spontaneous Coronary Artery Dissection) (NCT04496687). Als een prospectief, multicenter, patiëntgericht onderzoeks model dat is opgezet om een ​​kritisch inzicht te verwerven in een aandoening die onevenredig veel vrouwen treft, biedt iSCAD een potentieel raamwerk voor de studie van zeldzame hart- en vaatziekten die specifieke subpopulaties kunnen treffen, vooral de subpopulaties degenen die ondervertegenwoordigd zijn in klinische studies. onderzoek. Dit manuscript heeft tot doel de unieke aanpak te benadrukken, en daarmee  het om het landschap van cardiovasculair onderzoek te veranderen,  om meer vrouwen, en in het bijzonder gekleurde vrouwen, als onderzoekers en deelnemers te betrekken, door locaties met diversiteit in geografie en patiëntenpopulatie op te nemen.

Het iSCAD-register is voortgekomen uit de inspanningen van de SCAD Alliance, een non-profit belangenorganisatie van SCAD-overlevenden en hun families, die deskundigen op het gebied van hart- en vaatziekten van vrouwen heeft betrokken bij het creëren van een onafhankelijke gegevensopslagplaats om de wetenschap van SCAD te bevorderen. Ons panel van auteurs vertegenwoordigt diverse experts op het gebied van SCAD  allen vanuit hun eigen expertise op het gebied van vasculaire geneeskunde (in het bijzonder fibromusculaire dysplasie [FMD]), cardiovasculaire genetica, gedragsmatige gezondheid, inspanningsfysiologie, cardio-verloskunde, cardiale beeldvorming ofen interventionele cardiologie. . Auteurs zijn iSCAD-onderzoekers,  die zijn uitgenodigd om deel te nemen op basis van klinische expertise (vaak directeuren van Women’s Heart Centers met speciale SCAD-klinieken), auteurschap van publicaties gerelateerd aan SCAD of arteriopathieën, of nationale reputatie als leiders op het gebied van interventionele cardiologie, beeldvorming of sportcardiologie. Het panel bestaat ook uit patiënten en belangenbehartigers van patiënten die leiding geven aan de SCAD Alliance, wat die een belangrijke rol heeft heeft gespeeld bij het opzetten van registers en patiëntenvoorlichtingsprogramma’s.

Onderzoekslacunes in de huidige kennis van SCAD
Ondanks duidelijke vooruitgang in de herkenning en diagnose van SCAD in de afgelopen tien jaar, blijft de kennis van de fundamentele pathofysiologische mechanismen van de ziekte, bijdragende factoren en behandeling slecht begrepen (tabellen 1, 2). Er wordt aanzienlijke heterogeniteit in de uitkomsten na SCAD waargenomen, maar methoden voor risicostratificatie en strategieën om herhaling te verminderen ontbreken (centrale illustratie).

CABG = coronaire bypass-transplantatie; DAPT = dubbele plaatjesaggregatieremmers; FMD = fibromusculaire dysplasie; LMCA = linker hoofdkransslagader; PCI = percutane coronaire interventie; SCAD = spontane dissectie van de kransslagader.

Centrale illustratie

Huidige kennis, hiaten en onderzoeksprioriteiten in SCAD

Belangrijke hiaten in onze kennis van spontane kransslagader dissectie (SCAD) en voorgestelde toekomstige onderzoeksinitiatieven om de hiaten te overbruggen.

Pathofysiologie en ziektemechanismen
Het primaire mechanisme van SCAD blijft onopgelost, een fundamenteel kennishiaat dat centraal staat in de onzekerheid rondom de behandeling en preventie van SCAD. De heersende hypothesen voor het uitlokkende pathofysiologische mechanisme bij SCAD zijn het “outside-in”-model, dat een primaire intramurale bloeding omvat die leidt tot een intramuraal hematoom (IMH). Er wordt verondersteld dat dit te wijten is aan primaire ruptuur van de vasa vasorum, maar er is geen direct bewijs om deze theorie te ondersteunen. Een deel van deze primaire IMH kan scheuren in het arteriële lumen, waardoor een intimal flapje e stuitligging of scheur ontstaat.4 Intracoronaire beeldvormingsstudies ondersteunen dit model, aangezien er geen identificeerbare ”breech” stuitligging is in de arteriële wand (d.w.z. geen intimale flap of scheur) in ongeveer tweederde van de SCAD-gevallen, wat suggereert dat de uitlokkende gebeurtenis zich binnen de vaatwand heeft voorgedaan.10 Als alternatief stelt het concurrerende “inside-out”-model een primaire scheur van de arteriële intima voor. Hoewel er beperkte gegevens zijn die erop wijzen dat het outside-in-mechanisme overheerst, suggereert het geheel aan bewijs dat beide mechanismen kunnen optreden. In dat geval zou SCAD kunnen staan ​​voor twee vergelijkbare, maar verschillende ziekten,  met enigszins verschillende oorzakelijke factoren en triggers.

Er wordt algemeen aangenomen dat geslachtshormonen oorzakelijk de oorzaak zijn bij van SCAD, maar het is niet bekend of het feit dat scad vaker voorkomt bij vrouwende vrouwelijke aanleg voor SCAD secundair is aan verschillen in hormonen of aan andere geslachtsverschillen, waaronder niet-hormonale factoren, psychologische stress en comorbiditeiten, waaronder FMD. Recente studies hebben intrinsieke verschillen in de arteriële wand tussen mannen en vrouwen aangetoond, en het is mogelijk dat op geslacht gebaseerde verschillen in de arteriële architectuur de oorzaak kunnen zijn van SCAD.11 In tegenstelling tot voor grote vaat arteriopathieën in de grote vaten zijn er geen gepubliceerde diermodellen voor SCAD of FMD, wat ons vermogen om de pathofysiologische onderbouwingmechanismen van deze ziekte te begrijpen verder beperkt. In vitro cel modelsystemen worden echter momenteel gebruikt om sleutelgenen te bestuderen die betrokken zijn bij SCAD. Zo creëerden Liu et al12 gladde spiercellen met knock-out van het gen LRP1 (low-density lipoprotein receptor-related protein 1), een gen dat betrokken is bij SCAD, FMD en sporadische thoracale aortadissectie.

 Door deze cellen in vitro te bestuderen, konden ze concluderen dat verminderde LRP1-expressie in gladde spiercellen betrokken is bij de hermodellering van extracellulaire matrix via het transformerende groeifactor (TGF)-β-pad als een mogelijk mechanisme voor de betrokkenheid van LRP1 bij deze vasculaire aandoeningen.12 Een belangrijke kanttekening is dat hoewel deze in vitro-systemen al belangrijke inzichten bieden, ze het complexe in vivo-milieu dat betrokken is bij SCAD en andere vasculaire aandoeningen niet kunnen geheel kunnen nabootsen.nabootsen (recapituleren. Toekomstig fundamenteel en translationeel onderzoek zou gericht moeten zijn op het begrijpen van de primaire oorzaak van intramurale bloeding en/of dissectie, ziektemechanismen en mogelijke variaties op basis van causale factoren, en het fysiologische en hormonale milieu dat geassocieerd wordt met kwetsbaarheid en dissectie van de arteriewand.

FMD Fibromusculaire dysplasie/arteriopathie

Personen met SCAD vertonen verschillende klinische, fenotypische en genetische overeenkomsten met mensen met FMD, waaronder de typische beginleeftijd, vrouwelijke overheersing en frequente aanwezigheid van extra-coronaire vasculaire afwijkingen, waaronder aneurysma’s, dissecties, pseudo-aneurysma’s en vaattortuositeit.(Kronkelige s in de vaten)} 13 FMD en SCAD delen veel histopathologische  processen (ziekteprocessen in het weefsel) die voornamelijk de gladde spiercellen en de extracellulaire matrix (is een structuur die deel uitmaakt van biologisch weefsels, maar zich buiten de cellen bevindt. Biedt stevigheid en structuur aan weefsels) betreffen.14-17 Hoewel extra-coronaire aneurysma’s en dissecties reparatie kunnen behoevenrechtvaardigen, is het verder niet duidelijk of en hoe gelijktijdige FMD het klinische traject van SCAD-patiënten verandert.13

FMD wordt gerapporteerd bij een groot deel van de SCAD-patiënten (50%). Interessant genoeg is SCAD echter bij slechts 2,7% van de patiënten die zijn ingeschreven in het FMD-register van de Verenigde Staten aanwezig, hoewel de prevalentie hoger kan zijn bij een langere follow-up en een grotere bekendheid met en detectie van SCAD.13,18 Er zijn onvoldoende gegevens om te helpen voorspellen welke patiënten met FMD uiteindelijk SCAD zullen krijgen, hoewel het mogelijk is dat hulpmiddelen zoals polygene risicoscores in de toekomst kunnen helpen bij het stratificeren van patiënten met risico’s.16,19

Genetica

Bewijs suggereert een milde familiale aanleg voor SCAD, met een hogere incidentie van de aandoening en andere geassocieerde arteriopathieën die worden waargenomen bij familieleden in de eerste graad van getroffen personen. Familiale clustering is echter zeldzaam (∼1% van de gevallen) en grote stambomen met multi generatie-erfenis van SCAD zijn niet beschreven, wat impliceert dat het SCAD-risico grotendeels polygeen (meer dan 1 gen) is.20 Betreffende patientenPatiënten met een familiegeschiedenis van aneurysma of dissectie, thoracaal aorta-aneurysma (TAA) èn en extra coronaire dissecties op beeldvorming, moeten worden overwogen deze middelsvoor genetische evaluatie te laten onderzoeken, die doorgaans bestaat uit een genenpaneel voor geassocieerde TAA, aangezien er geen genetisch paneel commercieel beschikbaar is voor SCAD.

Hoewel er geen SCAD-specifieke genetische tests bestaan, is SCAD geassocieerd met meerdere Mendeliaanse overgeerfde aandoeningen, meestal in de context van collageen 3-deficiëntie (COL3A1). Gevallen van SCAD zijn beschreven bij patiënten met het Marfan-syndroom (FBN1) en het Loeys-Dietz-syndroom (TGFBR1, TGFBR2, SMAD2, SMAD3, TGFB2 en TGFB3), meestal met gevorderde vasculaire ziekte.21,22 Zeldzame pathogene varianten in de TAA-geassocieerde genen, LOX en FLNA, en 23 monogene polycysteuze nierziekte (PKD1) zijn ook geassocieerd met SCAD.21

Onderzoeks- studies om nieuwe zeldzame varianten te identificeren met behulp van hele genoomsequentiebepaling (techniek waarmee we alle 20.000 genen van een persoon in kaart kunnen brengen) identificeerden pathogene of waarschijnlijke pathogene mutaties in 7 genen, waaronder PKD1, COL3A1, SMAD3, TGFB2, LOX, MYLK en YY1AP1, hoewel geen enkel gen genoomwijde significantie bereikte, wat de significante genetische heterogeniteit van de aandoening illustreert.23 Met behulp van exoom sequentiebepaling, werden verrijking van zeldzame varianten in fibrillaire collageengenen, waaronder COL3A1, COL4A1 en COL5A1, werden ontdekt bij SCAD-gevallen versus MI-vrije controles.24 Bovendien zijn zowel TSR1 als TLN1 in verband gebracht met SCAD, hoewel de klinische implicaties van deze genen onduidelijk zijn.25,26

Genetisch onderzoek naar SCAD staat nog in de kinderschoenen; genotypering van patiënten zonder monogene ziekte heeft echter interessante en betekenisvolle associaties aan het licht gebracht. Een eerste rapport lokaliseerde een enkelvoudig nucleotidepolymorfisme nabij de PHACTR1-locus geassocieerd met SCAD.14 Deze associatie is gerepliceerd met aanvullende identificatie van loci (werkelijk locatie van gen op en regio van een chromosoom) nabij LRP1, ADAMTSL4 en op chromosoom 21q22.11 nabij LINC00310.16,17 Deze studies benadrukten de prioriteit het primaat van genetische loci gerelateerd aan extra coronaire vasculaire functie, consistent met de klinische associatie met FMD. Interessant genoeg was een polygene risicoscore die was geconstrueerd uit deze loci significant gerelateerd aan atherosclerotische coronaire hartziekte in de UK Biobank, maar het risico was in de tegenovergestelde richting van het SCAD-risico.16 Eén locus, AFAP1, is vermoedelijkis geïmpliceerd om specifiek geassocieerd te zijn met zwangerschapsgeassocieerde SCAD (PSCAD), hoewel het eerder ook is geïdentificeerd bij aortaziekte.27,28 Onlangs onthulde een meta-analyse van 1917 gevallen van SCAD met 9292 controles 16 nieuwe loci geassocieerd met het fenotype grenzend aan veel bekende extra coronaire vasculaire doelen, waaronder FBN1, PHACTR1, LRP1, COL4A1/COL4A2, THSD4 en AFAP1.5

De genetische heterogeniteit van SCAD en de relatieve zeldzaamheid van de aandoening vormen obstakels voor grootschalige genetische studies. Een andere uitdaging heeft betrekking op het onmogelijkheidvermogen om toegang te krijgen tot vaatweefsel geassocieerd met SCAD, aangezien er geen chirurgische resectie wordt gedaan bij een SCAD (wordt gedaan: wederom staat het zo in het engels, maar klinkt krom) is geassocieerd met deze gebeurtenissen. Toekomstige onderzoeksinspanningen zullen zich richten op zowel het verhogen van het aantal monsters voor analyse als, belangrijker nog, het verbreden en diversifiëren van de etnische samenstelling van collecties. Genetische varianten die geassocieerd worden met SCAD vereisen het interpreteren van deze gegevens (wederom vreemd ook in engels)

 signalen in het licht van toegankelijke biologische verklaringsmodellen uitlezingen zoals circulerende bio markers, cellulaire testen en diermodellen van arteriële disfunctie.

Diagnostische coronaire angiografie en percutane en chirurgische behandeling

Invasieve coronaire angiografie (cathererisatie) blijft de gouden standaard voor de juiste identificatie en diagnose van vermoedelijke SCAD. De Yip-Saw angiografische classificatie29 wordt gebruikt voor de fenotypische herkenning van angiografische SCAD-typeringenpatronen met het gebruik van aanvullende intracoronaire beeldvorming, alleen in de context van angiografische onzekerheid, gezien het verhoogde risico op iatrogene uitbreiding van de IMH en dissectiepropagatie. Er is echter niet aangetoond dat angiografische classificatie helpt bij het nemen van beslissingen en ook niet dat het voorspellend is is voor uitkomsten.2 De hoge percentages procedurele complicaties die verband houden met percutane coronaire interventies (PCI’s) bij SCAD, zoals verlenging van de dissectie, technisch falen en het lange termijnrisico op stentrestenose en trombose, hebben geleid tot lage percentages revascularisatie bij patiënten met geïdentificeerde SCAD.6,30,31 Bovendien worden  de meeste SCAD-laesies voornamelijk medisch conservatief behandeld, gezien de hoge percentages spontane angiografische genezing op korte termijn (gezien op angiografien) en het ontbreken van een verband tussen PCI en vermindering van het risico op terugkerende SCAD.30 Er zijn beperkte gegevens om een ​​geschikte risicoinschattingstratificatie te begeleiden mogelijk te maken om vooraf te voorspellen welke patiënten SCAD-progressie en/of falen van medisch conservatieve behandeling management vooraf zullen vertonen.2,4,32,33

Chirurgische behandeling met behulp van coronaire bypassoperatie (CABG) is beschreven in casusreeksen, observationele studies en casusrapporten. Gegevens ondersteunen het initiale eerste technische succes, maar een hoog percentage transplantaatfalen vanwege hetde natuurlijke geschiedenis proces van SCAD-laesiegenezing. Aangezien CABG doorgaans is gereserveerd voor onstabiele patiënten met dissecties in de  linker hoofdtaklaesies, PCI-complicaties of -falen, is er geen prospectieve vergelijking van PCI met CABG of van CABG-conduit type in de setting van SCAD.2 Het gebruik van veneuze bypass-transplantaten en het behoud van arteriële conduits voor toekomstige revascularisatie moeten worden overwogen en verder worden onderzocht.

Optimale strategieën voor invasieve behandelingf beheer van hoog-risico-anatomie, waarvoor noch PCI noch chirurgische strategieën zijn geoptimaliseerd  voor SCAD zijn momenteel onbekend. Prospectieve studies moeten zich richten op innovatie in invasieve opties, de rol van tijdelijke mechanische circulatie ondersteuningsapparaten en het begrijpen van mechanismen van stentrestenose en trombose bij SCAD PCI.

Niet-invasieve diagnostische beeldvorming

Coronaire computertomografie-angiografie (CCTA) (3D beelden van de vaten in je hart) biedt een niet-invasieve optie voor coronaire beeldvorming die de risico’s van iatrogene dissectie vermijdt. SCAD-bevindingen kunnen echter subtiel zijn, met name in kleinere, distale slagaders, en kunnen worden verduisterd door patiëntbewegingen of complexe hartdynamiek. De ruimtelijke resolutie van de meeste huidige generatie computertomografie (CT)-scanners is ongeveer 0,5 mm. Ter vergelijking: invasieve coronaire angiografie heeft een resolutie van 0,1 tot 0,2 mm, met hogere resolutieniveaus die worden geboden door intravasculaire echografie en optimale coherentietomografie. Gezien deze beperkingen sluit een negatieve CCTA of invasieve coronaire angiografie de diagnose SCAD niet uit.34 Omdat de meeste patiënten met SCAD echter vaatgenezing vertonen, biedt vervolgbeeldvorming met CCTA een mogelijkheid om herstel van de vaatwand en lumenintegriteit aan te tonen ter ondersteuning van een diagnose van SCAD of ter ondersteuning van klinische monitoring. De recente toevoeging van foton-tellende CT-technologie vertegenwoordigt een aanzienlijke vooruitgang voor niet-invasieve coronaire beeldvorming. foton-tellende CT, met zijn superieure resolutie, materiaaldifferentiatie en potentieel lagere stralingsblootstelling ten opzichte van conventionele CT35, kan de detectie van subtiele vasculaire veranderingen die kenmerkend zijn voor SCAD verbeteren.

Pijn op de borst na SCAD treedt op bij een derde van de patiënten en kan het gevolg zijn van terugkerende SCAD, coronaire microvasculaire en endotheliale disfunctie en niet-ischemische mechanismen.36 Wanneer pijn op de borst aanhoudt bij afwezigheid van terugkerende SCAD, kunnen kwantitatieve perfusie cardiale magnetische resonantiebeeldvorming en positronemissietomografie nuttige niet-invasieve strategieën zijn voor het detecteren van coronaire microvasculaire ziekte na SCAD. Onderzoek is vereist om de relatie en prevalentie van coronaire microvasculaire ziekte na SCAD te begrijpen, evenals mogelijke niet-ischemische mechanismen die ten grondslag liggen aan de hoge last van pijn op de borst na SCAD.

Medische conversatieve  therapie
Er zijn beperkte observationele gegevens beschikbaar om het medisch management te begeleiden om de genezing van de kransslagader te bevorderen en recidief (terusturen om de genezing van de dissectie te bevorderen en terugkeergkeer) van dissectie te verminderen. Richtlijnen opgesteld vanuitvoor consensus onder deskundigen bevelen het empirische gebruik van enkelvoudige antiplaatjestherapie (SAPT) aan, met overwegen inachtneming van een strategie van kortdurende dubbele antiplaatjestherapie (DAPT) bij conservatief behandelde patiënten met SCAD op basis van veronderstelde pathologische voordelen.2 In het bijzonder worden antiplaatjesmedicijnenmiddelen momenteel gebruikt op basis van zorgen over schuif gemedieerde plaatjesactivering in de context van endotheel blootstelling in gedisseceerde vaten.37 Gegevens van conservatief behandelde SCAD-patiënten in het multicenter, retrospectieve DISCO (DIssezioni Spontanee COronariche)-register lieten echter een verhoogd risico zien op ernstige ongunstige cardiovasculaire voorvallen na 12 maanden bij de patiënten die werden behandeld met DAPT in vergelijking met SAPT, voornamelijk veroorzaakt door niet-fatale MI en ongeplande revascularisatie, hoewel deze gegevens moeten worden beschouwd binnen de beperkingen van een klein op registers gebaseerd cohort.37 Retrospectieve registergegevens van één centrum hebben aangetoond dat het gebruik van bètablokkers na SCAD verband houdt met een verminderd risico op recidiverende SCAD. Daarnaast is gerichte medische therapie om SCAD-recidief te verminderen onbekend.7 De afhankelijkheid van huidige behandelingsstrategieën op puur observationele, retrospectieve registratiegegevens is beperkend en toekomstige prospectieve en gerandomiseerde studies moeten worden ontworpen om de medische behandeling van SCAD op te delente des aggregeren op basis van het presenterende klinische fenotype, de aanwezigheid van onderliggende genetische vasculopathie en de initiële behandelingsstrategie, gezien de uniforme angio- grafische bevindingen maar de opvallende heterogeniteit in klinische context en patiëntsubgroepenstraat. De gerandomiseerde klinische BA-SCAD (bètablokkers en antiplaatjesmiddelen bij patiënten met spontane coronaire dissectie)-studie (NCT04850417) onder leiding van de Spaanse Vereniging voor Cardiologie is ontworpen om het potentiële voordeel en de duur van SAPT versus DAPT te evalueren bij SCAD-patiënten zonder coronaire re- vascularisatie en het gebruik van bètablokkers na SCAD bij afwezigheid van linkerventrikeldisfunctie.38 Toekomstige studies moeten ernaar streven inzichten uit genetische en mechanistische studies van pathofysiologische mechanismen van SCAD te integreren om behandelingsstrategieën op maat te maken.

OefeningTraining/sport

Een voorgesteld pathofysiologisch mechanisme van SCAD suggereert dat hemodynamische effecten van extreme inspanningoefening die de dissectiedrempel van vatbare kransslagaders overschrijden, kunnen leiden tot dissectie. De toegenomen arteriële tortuositeit (Abnormaal draaien en kronkelen van slagaders) die vaak wordt gezien bij SCAD-patiënten, kan dit risico vergroten vanwege de toegenomen schuifspanning (druk in de vaten). Observatiegegevens hebben aangetoond dat extreme of ongebruikelijke conventionele fysieke activiteit SCAD in 15% tot 29% van de gevallen triggert.2,39 Dergelijke gegevens kunnen echter beperkt zijn door recall bias en gebrek aan controlepopulaties. Na SCAD wordt patiënten over het algemeen geadviseerd om intervaltraining met hoge intensiteit, competitieve sporten, extreme hoofdposities en zware isometrische oefeningen met herhaalde Valsalva (Bij gesloten mond en neusgaten persen; hierdoor wordt lucht door de tuba autditiva in het middenoor geblazen) te vermijden om schuifspanning te voorkomen. De gegevens ter ondersteuning van deze aanbevelingen zijn echter beperkt. Een SCAD-specifiek hartrevalidatieprogramma heeft de veiligheid van lichaamsbeweging en de voordelen ervan aangetoond, waaronder een impact op psychosociaal welzijn en een vermindering van terugkerende pijn op de borst en ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen.40,41 Dit programma was echter niet bedoeld als lange termijnrichtlijn voor fysieke activiteit, en te beperkende aanbevelingen zijn waarschijnlijk een slechte dienst aan patiënten gezien de talloze voordelen die matige intensiteitsoefeningen bieden.42

Hoewel geslacht- specifieke gewichtsbeperkingen voor SCAD-patiënten eerder zijn voorgesteld, moeten beperkingen invan weerstandstraining over het algemeen worden geïndividualiseerd om onnodige restrictiesbeperkingen te voorkomen, maar grondigerigoureuze methoden om dergelijke individualisering te bieden ontbreken.42

Verder onderzoek is nodig om de optimale frequentie, intensiteit, duur en het type trainingoefening nauwkeurig te bepalen om het risico te beperken en tegelijkertijd de resultaten na SCAD te verbeteren, zowel in de acute post-SCAD-periode als op de langere termijn. Te beperkende aanbevelingen die niet op betrouwbare gegevens zijn gebaseerd, kunnen patiënten ervan weerhouden om te gaan sporten. Dit kan leiden tot aanzienlijke negatieve effecten op de fysieke gezondheid (bijvoorbeeld het risico op cardio metabole ziekten) en de mentale gezondheid, vooral bij personen die voorheen zeer actief waren.42 Het gebruik van hemodynamische informatie uit cardiopulmonale inspanningstesten biedt perspectief voor het opstellen van gepersonaliseerde, gestructureerde trainingsplannen na de revalidatie.

Psychosociale gezondheid

Steeds meer bewijs suggereert dat psychosociale stress en mentale gezondheid relevant zijn voor en na SCAD. Intense emotionele stressoren worden vaak geïdentificeerd als triggers van SCAD-gebeurtenissen, met name bij vrouwen.2,43 De onderliggende processen zijn echter onbekend. Stressor gerelateerde catecholamine (verzamelnaam van de hormonen adrenaline, noradrenaline en dopamine) stijgingen die leiden tot coronaire arteriële schuifspanning zijn verondersteld, maar deze en andere bio psychosociale paden zijn niet getest bij patiënten met SCAD.2 Hoewel 20% tot 30% van de SCAD-patiënten eerdere mentale gezondheidsproblemen meldt, is er ook onderzoek nodig om te begrijpen hoe deze geschiedenis van invloed kan zijn op het beginnenbegin van SCAD.44 Bovendien kunnen SCAD-gebeurtenissen potentieel traumatische ervaringen zijn. Cross-sectioneel onderzoek heeft steeds vaker een verhoogde prevalentie van depressie, angst en posttraumatische stressstoornissymptomen na SCAD gedocumenteerd, wat de belangrijke psychosociale gevolgen van deze gebeurtenissen benadrukt.44,45 Longitudinaal onderzoek is echter nodig om: 1) mentale gezondheidstrajecten na SCAD af te bakenen; 2) voorspellers van symptoomverandering te identificeren; en 3) onderzoeken hoe mentale gezondheid na SCAD verband houdt met ziekteverloop en herhaling van gebeurtenissen.

Ondanks op bewijs gebaseerde behandelingen voor depressie, angst en posttraumatische stressstoornis, heeft weinig onderzoek psychosociale interventies voor patiënten met SCAD onderzocht.46,47 Belangrijke vragen die moeten worden beantwoord, zijn onder meer welke interventies en modaliteiten het beste werken voor deze patiënten, of er aanpassingen nodig zijn voor deze unieke patiëntenpopulatie en of succesvolle behandeling het ziekteverloop verbetert. Bovendien worden antidepressiva vaak voorgeschreven voor deze mentale gezondheidsaandoeningen, dien en  kunnen ze off-target cardiovasculaire effecten kunnen hebben, die in overweging moeten worden genomen in de context van SCAD.48,49 Omdat veel patiënten met SCAD uiteindelijk worden gezien in gespecialiseerde cardiologieklinieken, kan het leveren van psychosociale interventies via geïntegreerde zorgmodellen binnen deze settings een veelbelovende weg zijn, inclusief mogelijke integratie in SCAD-specifieke hartrevalidatieprogramma’s. Er zijn routekaarten voor een dergelijke integratie beschikbaar en deze kunnen toekomstige inspanningen sturen.50

Overwegingen voor reproductieve gezondheid

Ongeveer 40% van de zwangerschaps-gerelateerde MI (PSCAD) is te wijten aan SCAD.8 Gegevens uit het register benadrukken dat PSCAD geassocieerd wordt met presentaties met een hoger risico in vergelijking met niet-zwangerschap gerelateerde SCAD (NP-SCAD), waaronder betrokkenheid van de linker hoofdtak slagader of het aangedaan zijn van  van meerdere coronaire vaten,  van de coronaire aorta, en een groter risico op systolische disfunctie van het linkerventrikel en cardiogene shock. Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om PSCAD-specifieke  management te sturen begeleiden, inclusief strategieën voor medische therapie, re- vascularisatie, geassocieerde cardiogene shock en welke wijze van de bevallingvan levering.51 Deskundige aanbevelingen voor management komen daarom voort uit ervaring met gerelateerde cardiovasculaire ziekten.52 In de context van deze gegevens beveelt de consensus van deskundigen momenteel zwangerschap na SCAD af.2,53,54 Registers hebben echter gerapporteerd dat zwangerschap veilig kan plaatsvinden na SCAD, hoewel de gegevens beperkt zijn door kleine aantallen, heterogeniteit in indexpresentatie en de selectiebias die inherent is aan deze retrospectieve cohorten, wat de generaliseerbaarheid beperkt.53,55 Met zorgen over de presentatie met een hoger risico van PSCAD zijn er beperkingen aan real-world onderzoek en op registers gebaseerde gegevens zullen waarschijnlijk beperkt blijven, met een bias die mogelijk gericht is op degenen met indexpresentaties met een lager risico. Als zodanig kan de ontwikkeling van diermodellen van SCAD vooruitgang mogelijk maken in ons begrip van zowel PSCAD als zwangerschap na SCAD. Bovendien zijn genoomwijde associatiestudies veelbelovend om ons begrip van het SCAD-risico in het algemeen te vergroten, evenals de verschillen tussen PSCAD en NP-SCAD.27

Naast de zwangerschap beperkt ons prille begrip van de associatie van SCAD en vrouwelijke geslachtshormonen ons begrip van de potentiële impact van het gebruik van exogene hormonen, met name in de context van anticonceptie, voortplantingstechnieken, borstkankertherapieën, beëindiging van de zwangerschap en perimenopauzale hormoonvervangingstherapie. Het blijft onbekend of absolute hormoonspiegels of hun schommelingen het risico beïnvloeden. PSCAD treedt het vaakst op na de bevalling, wanneer de hormoonspiegels snel dalen. In de context van de consensus van experts om oraal exogeen hormoongebruik te vermijden (maar te personaliseren), worden doorgaans alternatieve strategieën aanbevolen, maar dit beperkt de behandelingsopties voor patiënten aanzienlijk. Verder mechanistisch onderzoek naar de pathofysiologie van SCAD zou een begrip moeten omvatten van de rol van oestrogeen, progesteron en prolactine in de pathogenese van SCAD. Dit kan bijdragen aan toekomstige klinische studies naar exogeen gebruik bij SCAD-overlevenden die op zoek zijn naar hormoonbehandelingen.

iSCAD: innovatief patiëntgericht onderzoeks-kader

De stem van de patiënt

Een uniek kenmerk van SCAD-onderzoek tot nu toe, is de drijvende kracht van patiënten als intellectuele partners. Patiënten zijn centraal geweest bij het creëren van registers waarop de meeste huidige gegevens over SCAD zijn gebaseerd. SCAD Alliance, een pionier in de door patiënten geïnitieerde onderzoeksbeweging,56 is een 501(c)(3) non-profitorganisatie die is opgericht door patiënten om een ​​geïntegreerde, collaboratieve benadering te bieden voor de ondersteuning van patiënten en verzorgers, het algemene en professionele bewustzijn te vergroten en de diversiteit en kwaliteit van gegevens te verbeteren. De raad van bestuur van SCAD Alliance bestaat uit SCAD-patiënten, familieleden en bondgenoten die ervoor zorgen dat onderzoek prioriteit geeft aan een uitgebreid begrip van de SCAD-ervaring en zich richt op de vragen die het meest urgent zijn voor de patiënten. SCAD Alliance heeft als doel de toegang van patiënten tot gecontroleerde en betrouwbare medische informatie over SCAD te vergroten en ondersteunende patiënten gemeenschappen te creëren, zowel virtueel als via persoonlijke patiënten symposia.

iSCAD-register

Het iSCAD-register (NCT04496687) wordt gesponsord door SCAD Alliance, met als missie om een ​​onafhankelijke, multicenter dataopslagplaats te ontwikkelen en onderhouden om internationaal SCAD-onderzoek te versnellen (Figuur 1).57 Gegevens zijn gedecentraliseerd en eigendom van SCAD Alliance. Omdat de gegevens niet eigendom zijn van één een enkele academische instelling, maar worden beheerd in een onafhankelijk (.?) niet-inschrijvend coördinatiecentrum, hebben alle betrokkeninschrijvende onderzoekers de mogelijkheid om resultaatgevenderend onderzoeke onderzoeksonderzoeken te leiden. Deze democratisering van onderzoeksgegevens heeft zinvolle samenwerking tussen onderzoekers voortgebrachtbevorderd en heeft snelle inschrijving van patiënten aangemoedigd. Sinds de eerste patiënt in maart 2019 werd ingeschreven, zijn meer dan 1.700 patiënten van 26 locaties in de Verenigde Staten en uit Sydney, Australië, ingeschreven. Sinds 2022 zijn de gegevens uit het register gepresenteerd in meerdere samenvattingen en in gepubliceerde manuscripten.44,58

Excellente SCAD-centra

De opzet van het iSCAD-onderzoek kwam voort uit de behoefte aan meer diversiteit onder zowel patiënten als onderzoekers. Historisch gezien hebben SCAD-registers populaties opgenomen die minder divers zijn dan referentiepopulaties met betrekking tot raciale, etnische en sociaaleconomische variabelen.32 iSCAD vertegenwoordigt een samenwerking van 27 centra, waaronder academische, hybride en gemeenschapslocaties, met hoofdonderzoekers die deskundig zijn op de belangrijkste gebieden van vasculaire geneeskunde, cardiovasculaire gezondheid van vrouwen, cardiale beeldvorming en interventionele cardiologie. Door locaties buiten de traditionele academische medische centra op te nemen, die nog niet eerder vertegenwoordigd waren in SCAD-registers, willen we de diversiteit van de opgenomen populatie vergroten, evenals ons begrip van de SCAD-uitkomsten ondergezien in de diversiteit van de vertegenwoordigde zorgomgevingen.55,59,60

Gezien de sekse- en genderongelijkheid in cardiovasculair onderzoek, is een bijzonder krachtig aspect van dit register de focus op een ziekteproces dat een onevenredig grote impact invloed

 heeft op vrouwen. De studie belicht ook een zeldzame bevinding in cardiovasculair onderzoek: 19 hoofdonderzoekers op de site zijn vrouwen. Naast het dienen als onderzoeksnetwerk, heeft iSCAD een divers netwerk van SCAD “Centers of Excellence” gecreëerd met als doel dat patiënten uit alle socio-economische groepen toegang hebben tot SCAD-expertise. Dit is niet alleen een model voor toegang voor patiënten, maar het stelt ons ook in staat om een inclusieve populatie van patiënten met SCAD beter te bestuderen.

Patiënten met SCAD zijn klinisch complex en hebben toegang nodig tot meerdere specialisten die bekend zijn met SCAD en toegang tot de juiste diagnostische tests en procedures. In het besef dat deelname aan het iSCAD-register zou leiden tot een betere erkenning van locaties als centra met ervaring in het behandelen van patiënten met SCAD, ontwikkelde de leiding van het onderzoek criteria voor SCAD “Centers of Excellence”. De belangrijkste component voor een SCAD “Center of Excellence” is de aanwezigheid van ten minste 1 supergespecialiseerde clinicus clinicus kampioen die al heeft, of bereid is om, verwijspaden te ontwikkelen en te laten uitbreidengroeien om gestandaardiseerde zorg voor patiënten met SCAD in hun instelling te garanderen. Andere belangrijke criteria zijn de toegang tot een multidisciplinair team van specialisten, waaronder specialisten op het gebied van onder andere vaatziekten, hoofdpijn en vasculaire neurologie, interventiecardiologie, maternale foetale geneeskunde, gedragsgeneeskunde, hartrevalidatie en medische genetica. SCAD “Centers of Excellence” zijn ook in staat om de benodigde tijd en middelen in te zetten om deelname aan multicenter onderzoek te ondersteunen en zijn toegewijd aan het in contact brengen van patiënten met patiëntenbelangengroepen en het aanmoedigen van, deelnemen aan en/of organiseren van patiëntgerichte educatieve evenementen (tabel 3). Via het iSCAD-register is er een jaarlijkse conferentie voor educatie van clinici en een persoonlijke educatieve conferentie voor patiënten onder leiding van SCAD Alliance. Daarnaast is het, naarmate de kennis over SCAD-management toeneemt door onderzoek, een prioriteit om deze kennis te verspreiden onder alle cardiovasculaire clinici die patiënten verzorgen, zowel binnen als buiten specifieke SCAD “Centers of Excellence”, door middel van publicaties in invloedrijke tijdschriften en presentaties op drukbezochte medische conferenties.

conferenties

Tabel 3

Voorgestelde onderdelen van een SCAD-expertisecentrum

Supergespecialiseerde clinicusKlinisch kampioen

Dient als een centrale bron van lokale expertise in SCAD

Ontwikkelt trajecten om gestandaardiseerde zorg te bevorderen voor de patiënt met SCAD in zowel de klinische als de poliklinische omgeving

Verantwoordelijk voor de opleiding van lokale collega’s in de zorg voor patiënten met SCAD

Identificeert lokale specialisten buiten de cardiologie met interesse in en kennis van SCAD naar wie patiënten kunnen worden doorverwezen

Biedt mogelijkheden voor patiënten om in contact te komen met belangengroepen voor patiënten en opleidingsmogelijkheden

Biedt mogelijkheden voor patiënten om deel te nemen aan onderzoek

Verspreiding van onderwijs onder een breder publiek van clinici, bijvoorbeeld op drukbezochte medische conferenties

Specialistische zorg

Voldoende klinische volumes om bekwaamheid in de zorg voor patiënten met SCAD te behouden

Mogelijkheid om patiënten door te verwijzen naar specialisten met interesse in en kennis van SCAD, waaronder mogelijk vasculaire geneeskunde

Vasculaire chirurgie

Interventieradiologie

Interventionele cardiologie

Cardio thoracale chirurgie

Neurologie beroerte

Hoofdpijn neurologie

Sportcardiologie

Psychiatrie/psychologie

Medische genetica

Maternale foetale geneeskunde/verloskunde met hoog risico

Hartrevalidatie

Diagnostische beeldvorming

Beschikbaarheid van toegankelijke cardiale beeldvorming, waaronder coronaire angiografie, coronaire computertomografie, cardiale magnetische resonantie, vasculaire echografie en vasculaire angiografie (magnetische resonantie angiografie of computertomografie angiografie).

beeldvormingsprotocollen die zijn geoptimaliseerd voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (bijv. weinig contrastbelasting, weinig stralingsblootstelling)

Beeldvormingsprotocollen met specifieke optimaliseringverwegingen voor zwangere personenvrouwen en vrouwen die borstvoeding geven

Onderzoek

Mogelijkheid om deel te nemen aan multicenteronderzoek, inclusief registers

Biorepositories

Klinische proeven

Oproep tot actie door de bril lens van iSCAD

Hoewel er aanzienlijke vooruitgang is geboekt in de nauwkeurige diagnose van SCAD, ontbreken op bewijs gebaseerde strategieën voor de behandeling en risicostratificatie van patiënten. Meervoudige strategieën zijn essentieel om de huidige hiaten in de kennis aan te pakken en de klinische zorg en resultaten van mensen met SCAD te bevorderen (tabel 4). Een belangrijk hiaat in de kennis blijft dat de precieze pathofysiologie van de ziekte onbekend is; daarom zijn er geen gerichte therapieën beschikbaar. Als zodanig is het ondersteunen van de snelle vooruitgang van kennis cruciaal voor het verbeteren van de klinische zorg. Multicenter-samenwerkingsverbanden zoals het iSCAD-register zijn van cruciaal belang voor de vooruitgang van kennis overvan zeldzamere ziekten, met name die ziekten die onevenredig veel patiëntengroepen treffen die traditioneel ondervertegenwoordigd zijn in cardiovasculair onderzoek. Daarnaast maken gezamenlijke onderzoeksnetwerken met onderzoekers uit verschillende praktijk settings en expertisegebieden en de patiënten zelf sneller onderzoek mogelijk naar de vragen die het meest relevant zijn voor de patiënten die aan de ziekte lijden.

Tabel 4

Strategieën om hiaten in klinische zorg, onderzoek en resultaten bij SCAD te overbruggen

Klinische zorg:  Stimuleer de ontwikkeling van het bijwerken van consensusverklaringen van deskundigen betreffendeom hetde huidige beleidpraktijk voortdurend bij te werken bij afwezigheid van gegevens uit gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken.

Werk samen met belangengroepen voor patiënten om de nieuwste onderzoeken en aanbevelingen te verspreiden.

Longitudinale en voortdurende educatie van clinici door middel van SCAD-presentaties op nationale bijeenkomsten en SCAD-specifieke bijeenkomsten.

Ontwikkeling van SCAD-expertisecentra.

Onderzoek:  Regelmatige bijeenkomsten mogelijk maken van deskundigen vanuitdie meerdere specialismen vertegenwoordigen om de huidige hiaten in de klinische zorg, het onderzoek en de resultaten te identificeren en samenwerking op het gebied van onderzoek te stimuleren.

Multicenter registers (bijv. iSCAD) zijn momenteel de belangrijkste bron van gegevens. Gerandomiseerde multicenteronderzoeken zijn nodig.

Samenwerking tussen verschillende specialismen (bijv. translationele wetenschappers, genetische experts, interventionisten, specialisten op het gebied van beeldvorming, specialisten op het gebied van vasculaire geneeskunde, specialisten op het gebied van sportcardiologie en specialisten op het gebied van vrouwengeneeskunde).

Uitkomsten Verspreiding van gecontroleerde patiënten informatie en hulpmiddelen via online en persoonlijke voorlichtingsconferenties voor patiënten

Belangenbehartiging is nodig om het bewustzijn van SCAD onder clinici te vergroten en te helpen bij het in contact brengen van SCAD-patiënten met clinici die SCAD-expertise hebben en/of SCAD COE.

Diversificatie van de geografische locatie en praktijksetting van SCAD-expertisecentra om de toegankelijkheid tot specialistische zorg te maximaliseren

Werving en diversificatie van SCAD-klinische zorgverleners en -onderzoekers

Inclusiviteit en behoud van vrouwen en ondervertegenwoordigde raciale en etnische minderheidsgroepen in onderzoeksinitiatieven.

iSCAD = Internationale Spontane Coronaire Arteriële Dissectie; SCAD = spontane coronaire arteriële dissectie.

Financieringsondersteuning en bekendmakingen van auteurs

Dr. Sarma heeft subsidies ontvangen van CRICO en de American Heart Association en is consultant bij Pfizer. Dr. Wood is lid van de wetenschappelijke adviesraad van de SCAD Alliance. Dr Naderi is lid van de wetenschappelijke adviesraad van de SCAD Alliance. Dr Gibson heeft onderzoekssteun ontvangen van de SCAD Alliance. Dr. Aday heeft geadviseerd voor Merck en Janssen. Dr. Lindsay is lid van de professionele adviesraad van de Marfan Foundation en lid van de wetenschappelijke adviesraad van de Myhre syndrome foundation en de ACTA2 alliance; en heeft onderzoeksfinanciering ontvangen van Angea Biotherapeutics. Dr. Rodriguez Lozano is een iTHRIV Scholar. Het iTHRIV Scholars Program wordt gedeeltelijk ondersteund door het National Center for Advancing Translational Sciences van de National Institutes of Health onder toekenningnummers UL1TR003015 en KL2TR003016. Dr. Sharma is consultant voor enVVeno Corporation; zit in het sprekersbureau voor Boston Scientific Corporation; en heeft institutionele onderzoeksfinanciering ontvangen van Boston Scientific Corporation en Vascular Medcure. Dr. Scott is consultant voor Mediflix. Dr. Scherer is spreker voor Abbott, Boston Scientific, Edwards Lifesciences, HeartFlow, Philips en Siemens. Dokter Sweis is spreker voor Edwards Lifesciences en Medtronic en redacteur voor het Merck Manual. Dr. Kim is voorzitter van de wetenschappelijke adviesraad van de SCAD Alliance. Alle andere auteurs hebben gemeld dat ze geen relaties hebben die relevant zijn voor de inhoud van dit artikel.

Afkortingen en acroniemen

CABG coronaire bypass transplantatie

CCTA coronaire computertomografie-angiografie

FMD fibromusculaire dysplasie

PCI percutane coronaire interventie

PSCAD zwangerschap-geassocieerde spontane kransslagader dissectie

SCAD spontane kransslagader dissectie

Voetnoten

De auteurs verklaren dat ze voldoen aan de voorschriften van de commissies voor menselijke studies en de voorschriften voor dierenwelzijn van de instellingen van de auteurs en de richtlijnen van de Food and Drug Administration, inclusief toestemming van de patiënt waar nodig. Ga voor meer informatie naar het auteurscentrum.