AANBEVOLEN HARTFALEN MEDICIJNEN EN BIJWERKINGEN BIJ VROUWEN OPROEP VOOR SEKSSPECIFIEKE GEGEVENSRAPPORTAGE

Vrouwen die worden behandeld met richtlijn-aanbevolen cardiovasculaire medicijnen ervaren meer bijwerkingen (ADR’s) dan mannen.1 Deze vrouwen lopen niet alleen een hoger risico op ziekenhuisopname, maar kunnen ook stoppen met hun medicijnen als gevolg van enkele van de bijwerkingen, waardoor ze het potentieel verliezen benefit.2 De veiligheid van cardiovasculaire medicatie wordt zowel in klinische onderzoeken als door postmarketing surveillance geëvalueerd. Dit laatste is belangrijk omdat veel bijwerkingen zelden voorkomen in klinische proefpopulaties, die over het algemeen jonger en gezonder zijn dan de doelpopulatie. Dit geldt met name voor vrouwen, omdat hun systematische ondervertegenwoordiging in cardiovasculaire trials de identificatie van sekseverschillen in de werkzaamheid en veiligheid van cardiovasculaire medicatie belemmert. De ondervertegenwoordiging van vrouwen is duidelijk geïllustreerd in onderzoeken naar hartfalen (HF). Hoewel ongeveer de helft van alle HF-patiënten vrouw is en ≈60% van deze vrouwen aan dit syndroom sterft, is gemiddeld slechts 30% van de HF-bevolkingsgroepen vrouwen, 3 mogelijk vanwege hun hogere leeftijd bij het begin van HF. De evaluatie van medicatieveiligheid bij vrouwen wordt verder belemmerd door slechte opname van geslachtsgebonden gegevens in onderzoeksrapporten.3 De toenemende prevalentie van het door vrouwen gedomineerde HF-subtype met behouden ejectiefractie geeft een impuls aan dit probleem, als het onderliggende mechanisme van dit syndroom lijkt sekseverschillen te vertonen, en therapieën ontbreken.4

We voerden een systematische review uit van de literatuur om seksespecifieke rapportage van ADR’s van HF-medicatie te kwantificeren. HF-medicijnen aanbevolen door de 2016 HF-richtlijnen van de European Society of Cardiology4 werden gegroepeerd in 5 groepen: angiotensine-converterende enzymremmers, β-blokkers, angiotensine II-receptorblokkers, mineralocorticoïde receptorantagonisten en ivabradine.4 Digoxine werd opgenomen vanwege de voorgestelde schadelijke effecten bij vrouwen

Ten eerste werden alle klinische onderzoeken uit de HF-richtlijnen van de European Society of Cardiology 2016 geëxtraheerd. Ten tweede, een systematische zoekactie op de website clinicaltrials.gov werd uitgevoerd op 11 november 2017. De zoekstrategie omvatte “hartfalen” en de interventie-opties “ACE-remmer”, “bètablokker”, “mineralocorticoïde receptorantagonisten”, “digoxine, “” Ivabradine “en” angiotensine II-receptorblokker. “Records werden uitgesloten in de volgende gevallen:

Het onderzoek was aan de gang, was ingetrokken of beëindigd of had geen gepubliceerd rapport beschikbaar.

De interventie maakte geen deel uit van 1 van de 6 bovengenoemde drugsfamilies.

De primaire studiepopulatie bestond uit patiënten met comorbiditeiten zoals diabetes mellitus, chronische nierziekte, pulmonale hypertensie, kanker of de ziekte van Chagas.

De uitkomst van interesse was niet (a) de incidentie van cardiovasculaire aandoeningen, (b) hospitalisatie voor cardiovasculaire aandoeningen of (c) (cardiovasculaire) mortaliteit.

ACEI geeft aan angiotensine-converterende enzymremmer; ARB, angiotensine II-receptorblokker; ATLAS, Beoordeling van de behandeling met Lisinopril en overleving; MOOI, morbiditeit-mortaliteit Evaluatie van de If-remmer Ivabradine bij patiënten met coronaire aandoeningen en linkerventrikeldisfunctie; BESTE, bètablokkerevaluatie van overlevingsonderzoek; CHARM, Candesartan bij hartfalen Beoordeling van verlaging van mortaliteit en morbiditeit; CIBIS, Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study; CONSENSUS, coöperatieve Noord-Scandinavische Enalapril overlevingsstudie; COPERNICUS, Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival; DIG, Digitalis Intervention Group; EF, ejectiefractie; EMPHASIS-HF, Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure; EPHESUS, Eplerenon Post-acuut myocardiaal infarct Hartfalen Werkzaamheid en overlevingsstudie; HEAAL, Hartfalen Eindpunt Evaluatie van Angiotensine II Antagonist Losartan; J-EMPHASIS-HF, Japans EMPHASIS-HF; MERIT-HF, Metoprolol CR / XL gerandomiseerde interventie Trial in congestief hartfalen; MRA, mineralocorticoïde receptorantagonist; RALES, gerandomiseerde Aldacton-evaluatiestudie; SENIOREN, Studie van de effecten van Nebivolol-interventie op uitkomsten en heropname bij ouderen met hartfalen; SHIFT, Systolische hartfalenbehandeling met de If-remmer ivabradine Trial; SIGNIFY, Study Evaluating the Morbidity-Mortality Benefits of the If inhibitor Ivabradine bij patiënten met coronaire hartziekte; SOLVD, studies van linkerventrikeldisfunctie; TOPCAT, Behandeling van geconserveerd hartfalen Hartfalen met een aldosteronantagonist; en Val-HeFT, Valsartan Heart Failure Trial.

• Geslachtspecifieke gegevens over bijwerkingen van geneesmiddelen waren beschikbaar voor de samengevoegde gegevens van beide SOLVD-onderzoeken. Deze 2 trials werden dus als 1 genomen, waardoor het totale aantal studies voor de berekening van de prevalentie van seksespecifieke rapportage op 22 komt.

Deze gegevens tonen aan dat seksespecifieke rapportage van veiligheidsgegevens zeldzaam is, ondanks pogingen om de participatie van vrouwen aan cardiovasculaire trials te verhogen.3 De beschikbare seksespecifieke gegevens suggereren dat vrouwen die met enalapril worden behandeld mogelijk meer bijwerkingen ervaren, terwijl vrouwen die met metoprolol werden behandeld, iets minder waarschijnlijk waren. om de behandeling als gevolg van bijwerkingen permanent stop te zetten dan mannen. Resultaten op basis van 338 gebeurtenissen in 1873 zijn echter niet voldoende om harde conclusies te trekken over de veiligheid van deze geneesmiddelen voor vrouwen. Het rapporteren van geslachtsgestratificeerde basisgegevens kan helpen andere verschillen tussen mannen en vrouwen op te helderen die de incidentie van bijwerkingen kunnen verklaren.

Naast seksespecifieke rapportage zijn verbeteringen in de algehele rapportage van bijwerkingen nodig. Onderrapportage en variabiliteit in het niveau van rapportdetails zijn gebruikelijk in de huidige rapportagesystemen, die afhankelijk zijn van onderzoekers en clinici om gebeurtenissen te melden. De kwaliteit van ADR-rapportage in klinische onderzoeken is niet vergelijkbaar met de algehele kwaliteit van publicaties uit klinische studies5, en benadrukt het belang van het aanpakken van deze kwestie. Mogelijke verbeterpunten zijn het stimuleren van patiënten en zorgprofessionals om ADR’s actiever te melden, het gebruik van uitgebreide algoritmen voor ADR-rapportage in klinische onderzoeken en in geschikte omgevingen, het gebruik van door patiënten gerapporteerde uitkomsthulpmiddelen die zijn ontworpen voor ADR-rapportage.5

Hoewel beperkte inclusie van vrouwen en het gebrek aan rapportage van geslachtsspecifieke gegevens twee kanten van dezelfde medaille kunnen zijn en tegelijkertijd moeten worden behandeld, pleiten we ervoor deze apart te behandelen. Vergroting van de deelname van vrouwen aan klinische onderzoeken kan de geslachtsgestratificeerde rapportage niet automatisch verbeteren. We stellen daarom dat zowel een evenredige vertegenwoordiging van vrouwen in HF-onderzoeken als seksespecifieke rapportage van werkzaamheids- en veiligheidsgegevens van het allergrootste belang zijn voor het verbeteren van de kwaliteit van de HF-behandeling.

Dankwoord
We bedanken de volgende personen voor hun waardevolle inbreng: Cara Tannenbaum, Instituut voor gender en gezondheid, Canadese instituten voor gezondheidsonderzoek en geneeskunde en farmacie, Université de Montréal, Montréal, Canada; Danielle Day, UniQure, Amsterdam, Nederland; Paula A. Rochon, onderzoeksinstituut van het Women’s College, Women’s College Hospital, Toronto en Dalla Lana School of Public Health, University of Toronto, Canada; Vera Regitz-Zagrosek, Instituut voor gender in de geneeskunde en centrum voor cardiovasculair onderzoek, Charite, Universitaetsmedizin Berlijn en Duits centrum voor cardiovasculair onderzoek, partnersite Berlijn, Duitsland; en Virginia M. Miller, Women’s Health Research Center, Mayo Clinic, Rochester, MN.

Bronnen van financiering
Deze studie werd gefinancierd door de Nederlandse Hartstichting (2013T084, Queen of Hearts-programma) en door ZonMw (Grant 849100003, Reviews en Kennissyntheses Gender en Gezondheid).

Footnotes

The opinions expressed in this article are not necessarily those of the editors or of the American Heart Association.

https://www.ahajournals.org/journal/circHester M. den Ruijter, PhD, Heidelberglaan 100, 3584 CX, Post Office Box G03-550, Postbus 85500, 3508 GA, Utrecht, The Netherlands. Email H.M.denRuijter-2@umcutrecht.nl

REFERENCES

• 1. Rosano GM, Lewis B, Agewall S, Wassmann S, Vitale C, Schmidt H, Drexel H, Patak A, Torp-Pedersen C, Kjeldsen KP, Tamargo J. Gender differences in the effect of cardiovascular drugs: a position document of the Working Group on Pharmacology and Drug Therapy of the ESC.Eur Heart J. 2015; 36:2677–2680. doi: 10.1093/eurheartj/ehv161CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 2. Leporini C, De Sarro G, Russo E. Adherence to therapy and adverse drug reactions: is there a link?Expert Opin Drug Saf. 2014; 13 Suppl 1:S41–S55. doi: 10.1517/14740338.2014.947260CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 3. Melloni C, Berger JS, Wang TY, Gunes F, Stebbins A, Pieper KS, Dolor RJ, Douglas PS, Mark DB, Newby LK. Representation of women in randomized clinical trials of cardiovascular disease prevention.Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010; 3:135–142. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.110.868307LinkGoogle Scholar
• 4. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, Falk V, González-Juanatey JR, Harjola VP, Jankowska EA, Jessup M, Linde C, Nihoyannopoulos P, Parissis JT, Pieske B, Riley JP, Rosano GM, Ruilope LM, Ruschitzka F, Rutten FH, van der Meer P; Authors/Task Force Members; Document Reviewers. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC.Eur J Heart Fail. 2016; 18:891–975. doi: 10.1002/ejhf.592CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 5. Péron J, Maillet D, Gan HK, Chen EX, You B. Adherence to CONSORT adverse event reporting guidelines in randomized clinical trials evaluating systemic cancer therapy: a systematic review.J Clin Oncol. 2013; 31:3957–3963. doi: 10.1200/JCO.2013.49.3981CrossrefMedlineGoogle Scholar

Originele engelstalige artikel is te vinden op :