Het huidige pandemische coronavirus SARS-CoV-2 infecteert een brede leeftijdsgroep, maar voornamelijk oudere personen, vooral mannen en mensen met hart- en vaatziekten. Recente rapporten suggereren een verband met het gebruik van renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) -remmers. Angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2) is een functionele receptor voor coronavirussen. Hogere ACE2-concentraties kunnen leiden tot een verhoogde gevoeligheid voor SARS-CoV-2 bij patiënten die RAAS-remmers gebruiken.
Methoden en resultaten
We hebben ACE2-concentraties gemeten bij 1485 mannen en 537 vrouwen met hartfalen (indexcohort). Resultaten werden gevalideerd bij 1123 mannen en 575 vrouwen (validatiecohort).
De mediane leeftijd was 69 jaar voor mannen en 75 jaar voor vrouwen. De sterkste voorspeller van verhoogde ACE2-concentraties in beide cohorten was mannelijk geslacht (schatting respectievelijk 0,26, P <0,001 en 0,19, P <0,001). In het indexcohort was het gebruik van ACE-remmers, angiotensinereceptorblokkers (ARB’s) of mineralocorticoïde receptorantagonisten (MRA’s) geen onafhankelijke voorspeller van plasma ACE2. In het validatiecohort waren ACE-remmer (schatting = –0,17, P = 0,002) en ARB-gebruik (schatting = –0,15, P = 0,03) onafhankelijke voorspellers van ACE2 in het lagere plasma, terwijl het gebruik van een MRA (schatting = 0,11, P = 0,04) was een onafhankelijke voorspeller van hogere ACE2-plasmaconcentraties.
Conclusie
In twee onafhankelijke cohorten patiënten met hartfalen waren de ACE2-plasmaconcentraties hoger bij mannen dan bij vrouwen, maar het gebruik van noch een ACE-remmer noch een ARB ging gepaard met hogere ACE2-plasmaconcentraties. Deze gegevens kunnen de hogere incidentie en het sterftecijfer van COVID-19 bij mannen verklaren, maar ondersteunen geen eerdere rapporten die suggereren dat ACE-remmers of ARB’s de kwetsbaarheid voor COVID-19 vergroten door verhoogde plasma ACE2-concentraties.
- angiotensine-converterende enzymremmers
- plasma geneesmiddelconcentratie
- renine-angiotensinesysteem
- renine-angiotensine-aldosteronsysteem
- angiotensine omzettend enzym
- angiotensine-receptorantagonisten
- hartfalen
- coronavirus
- aldosteron-antagonisten
- plasma
- oudere volwassene
- mineralocorticoïde receptorantagonisten
- SARS-CoV-2
- covid-19
Probleem sectie: Hartfalen / cardiomyopathie
Invoering
De wereld wordt momenteel geconfronteerd met het uitbreken van een nieuw ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus (SARS-CoV). Het nieuwe virus, SARS-CoV-2, verscheen in december 2019 in de stad Wuhan, China, en is de veroorzaker van een ademhalingssyndroom dat nu bekend staat als coronavirusziekte 2019 (COVID-19). De inspanningen om de verspreiding van SARS-CoV-2 tegen te gaan en het vinden van effectieve behandelingen zijn aan de gang.
Vroege epidemiologische waarnemingen geven aan dat SARS-CoV-2 alle leeftijdsgroepen infecteert, maar oudere mannen met chronische ziekten kunnen erger worden getroffen. Er is een overwicht van mannen (58,1%) in vergelijking met vrouwen (41,9%) die positief testten op COVID-19 2 en in de vorige SARS-CoV-epidemie in 2003 hadden mannen een hogere mortaliteit dan vrouwen (21,9% vs. 13,2%). ; P <0,0001) 3 . Of mannen met het huidige SARS-CoV-2-virus ook een slechtere mortaliteitsuitkomst hebben, wordt duidelijk, aangezien recent rapport aangeeft dat 70% van de patiënten die in Italië aan COVID-19 stierven mannen, 4 en voornamelijk ouderen waren.
De verhoogde kwetsbaarheid van oudere mensen met hart- en vaatziekten en comorbide aandoeningen kan verband houden met verhoogde concentraties van angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2), 5 , 6 en ACE2 is bekend dat ze toenemen bij hartfalen. 7 ACE2 is niet alleen een enzym, maar ook een functionele receptor op celoppervlakken voor zowel SARS-CoV als SARS-CoV-2, en komt sterk tot expressie in het hart, de testis, de nieren en de longen, 8-12 en wordt in het plasma afgevoerd . Sommige rapporten suggereren dat remmers van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) de ACE2-plasmaconcentraties in het plasma verhogen, 5 , 13 hoewel deze speculaties niet worden ondersteund door een aanzienlijke hoeveelheid onderzoek op RAAS-remmers.
Daarom hebben we plasmaconcentraties van ACE2 onderzocht in twee grote en onafhankelijke cohorten van mannen en vrouwen met hartfalen volgens het gebruik van RAAS-remmers.
Methoden
Deelnemers aan de studie
Van de BIOlogy-studie tot een op maat gemaakte behandeling bij chronisch hartfalen (BIOSTAT-CHF), 14 hebben we ACE2-concentraties gemeten bij 1485 mannen en 537 vrouwen met hartfalen in 11 Europese landen. De resultaten werden gevalideerd in een ander, onafhankelijk BIOSTAT-CHF-cohort bestaande uit 1123 mannen en 575 vrouwen met hartfalen die waren ingeschreven in Schotland. Voor dit onderzoek zijn alleen deelnemers met voldoende plasmamonsters gebruikt. Het ontwerp en de baselinekenmerken van beide cohorten van BIOSTAT-CHF zijn elders gepubliceerd. 14 Inclusiecriteria waren hetzelfde in de index- en validatiecohorten; de enige uitzondering was dat wanneer de linkerventrikelejectiefractie (LVEF)> 40% was, patiënten een B-type natriuretisch peptide BNP> 400 ng / L of N-terminaal proBNP (NT-proBNP)> 2000 ng / L moesten hebben in het indexcohort, maar niet in het validatiecohort. De studie voldeed aan de Verklaring van Helsinki en werd goedgekeurd door de medisch-ethische commissies van de deelnemende centra. 14
ACE2 werd gemeten met behulp van de Olink Proseek-analyseservice (Olink Proteomics, Uppsala, Zweden). Het Olink-platform 15 maakt gebruik van een multiplex-immunoassay met hoge doorvoer gebaseerd op een gepatenteerde proximity extension assay (PEA) -technologie, waarbij elke biomarker wordt aangesproken door een bij elkaar passend paar antilichamen, gekoppeld aan unieke, gedeeltelijk complementaire oligonucleotiden, en gemeten door kwantitatieve real-time PCR. Resultaten worden uitgedrukt in de vorm van relatieve kwantificering (Normalized Protein eXpression of NPX) die logaritmisch gerelateerd zijn aan eiwitconcentratie maar niet kunnen worden omgezet in absolute eiwitconcentraties. Interpretaties zijn daarom relatief en niet absoluut. Analytische validatie van de gevoeligheid en specificiteit van de Olink-assay voor deze studie werd bereikt door beschikbare routinelaboratoriummetingen van twee eiwitbiomarkers, groeifactoren voor differentiatie 15 (GDF-15) (pg / ml) en NT-proBNP (pg / ml) te vergelijken , met die gemeten met Olink (NPX). NT-proBNP is een canonieke biomarker in de biologie van hart- en vaatziekten. 16
statistische analyse
Alle statistische analyses zijn uitgevoerd met R 17 versie 3.6.2. In groepsvergelijkingen werden categorische variabelen weergegeven als getallen met percentages. Normaal verdeelde variabelen werden afgebeeld als gemiddelden ± SD en niet-normaal verdeelde variabelen als mediaan en interkwartielafstand (IQR) gedefinieerd als het eerste en derde kwartiel (Q1-Q3). De gemiddelden voor continue variabelen werden vergeleken door eenrichtingsvariantieanalyse (ANOVA) of de Kruskal-Wallis-test, terwijl categorische variabelen werden vergeleken door de χ 2- test. Multivariate modellen waren gebaseerd op achterwaartse stapsgewijze regressie. Baseline-tabellen zijn gemaakt met het op R gebaseerde CompareGroups 18- pakket. Over het algemeen werd een tweezijdige P- waarde van <0,05 als statistisch significant beschouwd.
Resultaten
Klinische kenmerken
De baselinekenmerken van de index en het validatiecohort worden weergegeven in respectievelijk tabel 1 en aanvullend materiaal online , tabel S1 . In het indexcohort ( n = 2022) was de mediane leeftijd 69 jaar bij mannen (IQR, 60–76) en 75 jaar bij vrouwen (IQR 64–81; P <0,001 tussen mannen en vrouwen). In het validatiecohort ( n = 1698) was de mediane leeftijd voor mannen 74 jaar (IQR 66–81) en voor vrouwen 76 jaar (IQR 69–82; P <0,001 tussen mannen en vrouwen). In het indexcohort waren patiënten met hogere ACE2-concentraties vaker mannen en hadden ze meer kans op boezemfibrilleren, een hogere hartslag en een lagere systolische bloeddruk ( tabel 1 ). In het validatiecohort waren patiënten met hogere concentraties ACE2 vaker mannen en hadden ze meer kans op boezemfibrilleren, diabetes, een hogere hartslag en een lagere systolische bloeddruk ( aanvullend materiaal online , tabel S1 ). In het indexcohort kreeg slechts 0,3% (6/2022) van de patiënten zowel een ACE-remmer als een angiotensinereceptorblokker (ARB). In het validatiecohort ontving slechts 0,4% (7/1691) zowel een ACE-remmer als een ARB. tafel 1
Basiskenmerken volgens kwartielen van plasma ACE-concentraties (indexcohort)
| V1 (2,78–4,80) | V2 (4.80–5.25) | V3 (5.25–5.76) | V4 (5,76-8,72) | P- waarde | N. | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| n = 506 | n = 505 | n = 506 | n = 505 | |||
| ACE2-plasmaconcentraties (NPX) | 4,49 (4,25–4,65) | 5,03 (4,92-5,14) | 5,48 (5,35-5,62) | 6.17 (5.97–6.52) | 0.000 | 2022 |
| Seks: | <0,001 | 2022 | ||||
| Mannen | 329 (65,0%) | 353 (69,9%) | 81 (75,3%) | 422 (83,6%) | ||
| Dames | 177 (35,0%) | 152 (30,1%) | 125 (24,7%) | 83 (16,4%) | ||
| Leeftijd (jaren) | 69,0 (61,0–77,0) | 71,0 (62,0; 79,0) | 71,0 (62,0; 78,0) | 70,0 (61,0; 78,0) | 0.394 | 2022 |
| Body mass index (kg / m 2 ) | 27,2 (24,5-31,1) | 27,1 (24,0; 30,9) | 26,6 (23,8–29,8) | 27,2 (24,2; 31,0) | 0.148 | 1990 |
| Hartslag (hsm) | 74,0 (65,0-84,0) | 76,0 (68,0; 90,0) | 77,0 (67,0; 90,0) | 78,0 (69,0; 90,0) | <0,001 | 2017 |
| Systolische bloeddruk (mmHg) | 125 (110–140) | 121 (110–140) | 120 (110–136) | 120 (108–132) | <0,001 | 2018 |
| Linkerventrikel ejectiefractie | 30.0 (25.0–38.0) | 30,0 (25,0-36,0) | 30.0 (24.0–37.0) | 30,0 (23,0–35,0) | <0,001 | 1804 |
| Klasse New York Heart Association (NYHA): | <0,001 | 1961 | ||||
| ik | 17 (3,44%) | 11 (2,25%) | 11 (2,23%) | 3 (0,62%) | ||
| II | 216 (43,7%) | 198 (40,5%) | 164 (33,3%) | 138 (28,5%) | ||
| III | 214 (43,3%) | 230 (47,0%) | 239 (48,5%) | 278 (57,3%) | ||
| IV | 47 (9,51%) | 50 (10,2%) | 79 (16,0%) | 66 (13,6%) | ||
| Geschiedenis van boezemfibrilleren | 196 (38,7%) | 197 (39,0%) | 242 (47,8%) | 283 (56,0%) | <0,001 | 2022 |
| Nierziekte | 136 (26,9%) | 133 (26,3%) | 145 (28,7%) | 161 (31,9%) | 0.199 | 2022 |
| Diabetes | 160 (31,6%) | 169 (33,5%) | 150 (29,6%) | 166 (32,9%) | 0,574 | 2022 |
| Hypertensie | 330 (65,2%) | 308 (61,0%) | 322 (63,6%) | 286 (56,6%) | 0,029 | 2022 |
| Chronische obstructieve longziekte | 99 (19,6%) | 92 (18,2%) | 76 (15,0%) | 79 (15,6%) | 0.178 | 2022 |
| Myocardinfarct | 184 (36,4%) | 199 (39,4%) | 173 (34,2%) | 197 (39,0%) | 0.276 | 2022 |
| Ischemische etiologie van hartfalen | 257 (51,7%) | 275 (55,6%) | 260 (52,8%) | 290 (58,1%) | 0.175 | 1983 |
| Coronaire hartziekte | 211 (41,7%) | 232 (45,9%) | 205 (40,5%) | 245 (48,5%) | 0.037 | 2022 |
| Coronaire bypass-transplantaat | 73 (14,4%) | 85 (16,8%) | 73 (14,4%) | 117 (23,2%) | <0,001 | 2022 |
| Percutane coronaire interventie | 101 (20,0%) | 110 (21,8%) | 98 (19,4%) | 112 (22,2%) | 0,632 | 2022 |
| Gebruik van een angiotensine-converterend enzym (ACE) -remmer of angiotensine-receptorblokker (ARB) | 374 (73,9%) | 365 (72,3%) | 351 (69,4%) | 366 (72,5%) | 0.434 | 2022 |
| Bètablokkers | 427 (84,4%) | 423 (83,8%) | 407 (80,4%) | 423 (83,8%) | 0.325 | 2022 |
| ACE-remmers | 304 (60,1%) | 315 (62,4%) | 310 (61,3%) | 315 (62,4%) | 0,857 | 2022 |
| ARB’s | 72 (14,2%) | 59 (11,7%) | 49 (9,68%) | 56 (11,1%) | 0,150 | 2022 |
| Mineralocorticoïde receptorantagonist (MRA) | 256 (50,6%) | 249 (49,3%) | 259 (51,2%) | 299 (59,2%) | 0,007 | 2022 |
| ACE-remmers en MRA: | 0.043 | 2022 | ||||
| ACE-remmer met MRA | 154 (30,4%) | 168 (33,3%) | 172 (34,0%) | 189 (37,4%) | ||
| ACE-remmer zonder MRA | 150 (29,6%) | 147 (29,1%) | 138 (27,3%) | 126 (25,0%) | ||
| MRA zonder ACE-remmer | 102 (20,2%) | 81 (16,0%) | 87 (17,2%) | 110 (21,8%) | ||
| Geen ACE-remmer en geen MRA | 100 (19,8%) | 109 (21,6%) | 109 (21,5%) | 80 (15,8%) |
Van de patiënten die niet werden behandeld met RAAS-remmers, waren mannen dominant in het bovenste kwartiel van ACE2 ( aanvullend materiaal online , tabel S2 en S3 ). ACE2-concentraties waren hoger bij mannen dan bij vrouwen in 9 van de 11 landen, maar waren vergelijkbaar door ACE-remmer / RAAS-remmer /ARB-gebruik ( aanvullend materiaal online , figuren S1 en S2 ).
Analytische validatie van de Olink-assay
In beide studiecohorten vertoonden routinematige laboratoriumconcentraties van twee gouden standaard biomarkers (GDF-15 en NT-proBNP) een sterke correlatie met die gemeten met Olink (Spearman’s rho 0.77–0.92, P <0.001; Aanvullend materiaal online , Figuur S3 ).
ACE2-concentraties bij mannen en vrouwen volgens het gebruik van RAAS-remmers
Samenvatting van de RAAS-route.
De as ACE2 – RAAS – COVID-19 is samengevat in figuur 1 . In beide cohorten waren de ACE2-plasmaconcentraties (in NPX-eenheden) hoger bij mannen dan bij vrouwen. In het indexcohort was de gemiddelde plasmaconcentratie 5,38 bij mannen vergeleken met 5,09 bij vrouwen ( P <0,001). In het validatiecohort was de gemiddelde plasmaconcentratie 5,46 bij mannen vergeleken met 5,16 bij vrouwen ( P <0,001). Figuur 1 
Figuur 2 toont plasma ACE2-concentraties bij die behandeld met of zonder blokkers van de RAAS. In het indexcohort was de gemiddelde plasmaconcentratie 5,32 bij patiënten die een ACE-remmer gebruikten, vergeleken met 5,29 bij degenen die dat niet deden ( P = 0,59. In het validatiecohort was de gemiddelde plasmaconcentratie 5,32 bij degenen die een ACE-remmer gebruikten vs. 5,4 bij degenen die dat niet deden ( P = 0,0033) In het indexcohort was de gemiddelde plasmaconcentratie 5,23 bij patiënten die een ARB gebruikten, vergeleken met 5,31 bij degenen die dat niet deden ( P = 0,16). In het validatiecohort was het gemiddelde plasmaconcentratie was 5,3 bij degenen die een ARB gebruikten versus 5,37 bij degenen die dat niet deden ( P = 0,38) In het indexcohort was de gemiddelde plasmaconcentratie 5,35 bij patiënten die een MRA gebruikten, vergeleken met 5,25 bij degenen die dat niet deden ( P = 0,003) In het validatiecohort was de gemiddelde plasmaconcentratie 5,4 bij degenen die een MRA gebruikten versus 5,34 bij degenen die dat niet deden ( P = 0,036). Figuur 2 
Openen in
ACE2-concentraties bij patiënten met en zonder gebruik van een ACE-remmer, ARB en MRA (index en validatie). ACEi, gebruik van een angiotensine-converterend enzym (ACE) -remmer; ARB, gebruik van een angiotensinereceptorblokker; MRA, gebruik van een mineralocorticoïde receptorantagonist.
Analyse van interactie met leeftijd en geslacht gaf aan dat mannen die MRA gebruikten een verhoogde ACE2-concentratie hebben ( P ≤ 0,01, voor niet-aangepaste modellen, en die aangepast voor gebruik van ACE-remmers, ARB-gebruik, leeftijd, diabetes en boezemfibrilleren). Dit was alleen statistisch significant in het indexcohort. In het validatiecohort hadden mannen die een ACE-remmer gebruikten lagere ACE2-concentraties ( P <0,05; voor niet-aangepaste modellen en die aangepast voor gebruik van ACE-remmers, ARB-gebruik, leeftijd, diabetes en boezemfibrilleren). Alle vergelijkbare interactietests waren niet statistisch significant.
Variabelen geassocieerd met plasma ACE2-concentraties
De sterkste voorspeller van verhoogde ACE2-plasmaconcentraties in het index- en validatiecohort was mannelijk geslacht (schatting = 0,26, p <0,001; respectievelijk 0,19, p <0,001). In het indexcohort waren noch ACE-remmers, ARB’s noch MRA’s geassocieerd met plasma ACE2-concentraties ( tabel 2 ). In het validatiecohort waren ACE-remmers (schatting = –0,17, P = 0,002) en ARB’s (schatting = –0,15, P = 0,03) geassocieerd met lagere ACE2-concentraties in het plasma, maar MRA’s (schatting = 0,11, P = 0,04) waren geassocieerd met hogere concentraties ( aanvullend materiaal online , tabel S4 ). tafel 2
Multivariabele voorspellers van ACE2-concentraties (indexcohort)
| Voorspeller | Coëfficiënt | Geëxponeerde coëfficiënt (95% BI) | P- waarde |
|---|---|---|---|
| ACE-remmers: ja | 0,016 | 1,02 (0,94–1,1) | 0,685 |
| ARB’s: ja | –0,068 | 0.93 (0.83–1.05) | 0.258 |
| Chronische obstructieve longziekte: ja | –0,156 | 0,86 (0,78-0,94) | <0,001 |
| Coronaire bypass-transplantaat: ja | 0.115 | 1,12 (1,02 – 1,23) | 0,014 |
| Hartslag (hsm) | 0,003 | 1 (1-1) | 0,007 |
| Geschiedenis van boezemfibrilleren: ja | 0.166 | 1,18 (1,1–1,27) | <0,001 |
| Linkerventrikel ejectiefractie (%) | –0,004 | 1 (0,99–1) | 0,033 |
| MRA: ja | 0,051 | 1,05 (0,98 – 1,13) | 0.154 |
| Klasse New York Heart Association (NYHA): II | 0.124 | 1,13 (0,88 – 1,46) | 0.339 |
| NYHA-klasse: III | 0.272 | 1,31 (1,02–1,69) | 0,035 |
| NYHA-klasse: IV | 0.325 | 1,38 (1,06–1,81) | 0,017 |
| Geslacht: mannelijk | 0.26 | 1.3 (1.2–1.41) | <0,001 |
| Systolische bloeddruk (mmHg) | –0,003 | 1 (1-1) | 0,002 |
Voor ja-nee-variabelen wordt alleen de ‘ja’-groep weergegeven als de’ nee’-groep als referentie. NYHA-klasse I was de referentie voor NYHA.
Discussie
In twee grote, onafhankelijke cohorten van patiënten met hartfalen, ontdekten we dat de ACE2-plasmaconcentraties bij mannen hoger waren dan bij vrouwen. Bovendien hadden degenen die ACE-remmers of ARB’s kregen geen hogere concentraties ACE2, en een toename van degenen die MRA gebruikten in het validatiecohort werd niet bevestigd in het indexcohort.
Er is een verhoogde gevoeligheid van ouderen met chronische comorbiditeiten voor SARS-coronavirussen en mannen lijken bijzonder kwetsbaar voor SARS-CoV-2. 1 , 2 , 19 Aangezien een typische patiënt met hartfalen tot deze risicogroep behoort, hebben we getracht factoren te ontdekken die de op geslacht gebaseerde gevoeligheid voor SARS-CoV-2 in deze kwetsbare populatie zouden kunnen verklaren.
Basiskenmerken van de twee gepresenteerde cohorten zijn typisch voor patiënten met hartfalen en bevestigen dat dit oudere patiënten zijn die vaak comorbiditeiten hebben, waaronder diabetes, hypertensie, nierziekte en COPD. Het spectrum van comorbiditeiten omvat de meeste organen die zijn aangetast in COVID-19, inclusief het hart, de longen, de nieren en de lever. 1
COVID-19-patiënten en andere patiënten met dergelijke onderliggende ziekten verkeren in een hyperinflammatoire toestand. Als zodanig kan het heel goed zijn dat patiënten met verschillende nieraandoeningen een hoog endotheel ACE2 hebben, waardoor ACE2 een schade-marker wordt. Bovendien is de ACE2-plasma-activiteit verhoogd bij patiënten met hartfalen. 21
Post-transcriptionele gebeurtenissen van ACE2 in de testis
ACE2 wordt wijd verspreid in weefsels, waaronder long alveolaire epitheelcellen, vasculair endotheel, hart, nier en testis. 8 , 11 , 20 , 22 Voor het gemak van de lezers, bieden we online aanvullend materiaal , figuren S4 en S5 die de genstructuur van ACE2 laten zien, en de isovormen en weefseldistributie. ACE2-eiwit en, interessant genoeg, ook de niet-coderende isovormen komen sterk tot uiting in de testis 22 ( Take home figure , Supplementary online , Figuur S6 ). Isovormtranscriptie kan mogelijk de eiwitvertaling in dit mannenspecifieke weefsel beïnvloeden, bijvoorbeeld via microRNA (miRNA) -competitie. Eerdere studies geven aan dat ACE2 mogelijk onderhevig is aan post-transcriptionele regulatie via miR-421 23, die zou kunnen worden benut als een nieuw potentieel therapeutisch doelwit om ACE2-expressie bij ziekte te moduleren. Hoe het door testis tot expressie gebrachte ACE2-eiwit, of dat uitgedrukt in andere organen, in de bloedsomloop terechtkomt, is grotendeels onbekend. De weefselspecifieke transcriptionele regulatie van ACE2 kan gedeeltelijk hogere ACE2-eiwitconcentraties verklaren en waarom een coronavirus bij mannen zou gedijen. Neem een huisfiguur mee 
Openen in nieuw tabbladDownloaddia
ADAM17 ( A ) en ACE2 ( B ) gen- en eiwitexpressie in menselijke weefsels. (Bron A: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000151694-ADAM17/tissue en B: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000130234-ACE2/tissue).
ACE2-plasmaconcentraties en gebruik van RAAS-remmers
Onlangs werd gesuggereerd dat de hogere prevalentie en sterfte bij patiënten met hartaandoeningen, zoals hypertensie of diabetes, verband hield met het gelijktijdige gebruik van ACE-remmers en ARB’s waarvan werd gesuggereerd dat ze de ACE2-concentraties verhoogden. De auteurs speculeerden dat dit mogelijk te wijten was aan een verhoogde expressie van ACE2, maar boden hiervoor geen bewijs. 5 , 6 , 24 , 25 In diermodellen, selectieve blokkade van ofwel angiotensine II-synthese of door activiteit geïnduceerde toenames in cardiale ACE2-genexpressie en cardiale ACE2-activiteit; 13 of dit zich naar mensen vertaalt, moet worden gevalideerd.
Voor zover wij weten, is dit het eerste substantiële onderzoek naar de associatie tussen plasma ACE2-concentraties en het gebruik van RAAS-blokkers bij patiënten met hart- en vaatziekten. In tegenstelling tot eerdere rapporten waren 5 , 6 , 24 , 25 ACE-remmers en ARB’s in dit onderzoek niet geassocieerd met verhoogde plasmaconcentraties van ACE2. In feite voorspelde het gebruik van ACE-remmers en ARB’s lagere concentraties van ACE2 in het validatiecohort, hoewel deze bevindingen niet werden gerepliceerd in het indexcohort. Samengevat ondersteunen deze gegevens het achterhouden van ACE-remmers of ARB’s bij patiënten met een risico op SARS-CoV-2-infectie niet.
In het validatiecohort ging MRA-gebruik gepaard met een zwakke maar statistisch significante toename van de ACE2-plasmaconcentraties. Univariate en multivariate-gecorrigeerde analyses wezen op een significante op geslacht gebaseerde interactie, waarbij mannen met MRA hogere ACE2-concentraties hadden. Een vergelijkbare associatie werd niet gevonden in het indexcohort. Het effect van een MRA op plasma ACE2 is daarom niet duidelijk. Eén studie vond een trend ( P = 0,07) naar een verhoogde ACE2-activiteit in plasma bij patiënten die werden behandeld met een MRA. 21 Bovendien meldde één mechanistisch onderzoek met macrofagen een toename van de ACE2-activiteit na MRA, 26 maar verdere gegevens zijn niet beschikbaar. Onze bevindingen suggereren duidelijk niet dat MRA’s moeten worden stopgezet bij patiënten met hartfalen, bij wie een SARS-CoV-2-infectie wordt gevonden. Zelfs als consequent wordt gevonden dat MRA’s de ACE2-concentraties in plasma verhogen, moet nog worden vastgesteld of hun gebruik gepaard gaat met een grotere kwetsbaarheid voor of ernstiger gevolgen van een SARS-CoV-2-infectie. MRA’s zijn een zeer effectieve behandeling voor hartfalen en deze hypothetische effecten op virale infectie moeten zorgvuldig worden afgewogen tegen hun bewezen voordelen.
Het evenwicht tussen oplosbare en membraangebonden ACE2 kan de pathogenese en behandelingsopties van COVID-19 beïnvloeden. Eerdere studies duiden op ADAM17-gemedieerde ACE2-afscheiding, 27 , 28, maar hoe dit de infectiviteit van het coronavirus zou beïnvloeden tijdens gelijktijdig gebruik van RAAS-remmers, rechtvaardigt afzonderlijk onderzoek. Een onderzoek bij honden met hartaandoeningen wees uit dat ACE2-afscheiding geen belangrijke factor is in de totale omvang van weefselgebonden ACE2-activiteit, maar dat een verlies van ACE2-weefsel in de bloedsomloop het algehele compenserende potentieel van ACE2 zou verminderen. 29 Er is nog meer werk nodig om te bepalen of dit zich naar mensen vertaalt.
Conclusie
In twee grote groepen patiënten met hartfalen waren de ACE2-plasmaconcentraties hoger bij mannen dan bij vrouwen, wat mogelijk een weerspiegeling is van een hogere weefselexpressie van deze receptor voor SARS-coronavirusinfecties. Dit zou kunnen verklaren waarom mannen vatbaarder zijn voor infectie met of de gevolgen van SARS-CoV-2. Patiënten die ACE-remmers, RAAS-remmers of ARB’s kregen, hadden geen hogere plasmaconcentraties van ACE2, en enig effect van MRA’s was klein en inconsistent, wat het voortdurende gebruik van deze middelen bij patiënten met hartfalen tijdens de huidige SARS-CoV-2-pandemie ondersteunde.
Beperkingen
De conclusies in deze analyse zijn voornamelijk beperkt tot hartfalen, zij het een groep patiënten met een hoog risico op COVID-19. Ten tweede kunnen we, aangezien onze patiënten niet met coronavirus zijn geïnfecteerd, geen directe link leggen tussen het beloop van de ziekte van COVID-19 bij patiënten met lage vs. hoge plasma ACE2-concentraties, en de invloed van leeftijd en RAAS-blokkers op het beloop van de ziekte. Ten derde hebben we plasma ACE2-concentraties gemeten en niet membraangebonden ACE2. We kunnen alleen speculeren dat circulerende concentraties geassocieerd zijn met weefselconcentratie, omdat hiervoor geen overtuigend bewijs is.
Samenvatting van de VrouwenHart redactie
Het huidige coronavirus SARS-CoV-2 infecteert een brede leeftijdsgroep, maar voornamelijk oudere mensen, vooral mannen en vrouwen met hart- en vaatziekten.
In twee onafhankelijke onderzoeken bij patiënten met hartfalen werd er bij de groep mannen meer ACE2 eiwit gevonden dan bij de groep vrouwen. Dit zou kunnen verklaren waarom er meer mannen vatbaarder zijn voor de infectie met of de gevolgen voor dit virus.
Het ACE2 eiwit fungeert als gastheer voor het Covid-19 virus. Eerder werd er gedacht dat bepaalde medicijnen voor een te hoge bloeddruk, zoals RAAS remmers , voor een grotere hoeveelheid ACE2 eiwit zouden zorgen. Onderzoek bij patiënten die medicatie tegen een te hoge bloeddruk kregen, toont geen hogere concentratie ACE2 aan.
Er zijn wel enkele mits en maren; de conclusies zijn voornamelijk beperkt tot hartfalen, zij het een groep met een hoog risico op COVID-19. Ten tweede, de patiëntengroep was niet geïnfecteerd met het virus zodat er geen directe link gelegd kan worden tussen het beloop van de ziekte bij patiënten met lage versus hoge hoeveelheden ACE2 eiwit en de invloed van leeftijd en bloeddrukverlagende medicijnen. Ten derde hebben de onderzoekers concentratie ACE2 eiwit gemeten en niet de membraangebonden ACE2.
Vooralsnog is er geen bewijs dat de medicatie het binnendringen van Covid-19 via het eiwit ACE2 bevordert.
Geef een reactie